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原发性眼附属器MALT淋巴瘤的临床类型与个体化治疗

阅读量：9544
DOI：10.3978/j.issn.1000-4432.2021.08.05
发布日期：2023-06-13
作者：
朱豫
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关键词

原发性眼附属器黏膜相关淋巴组织淋巴瘤
临床类型
个体化治疗

摘要

黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas，MALT)淋巴瘤是原发性眼附属器淋巴瘤(primary ocular adnexal lymphoma，POAL)中最常见的病理类型。目前，原发性眼附属器黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，POAML)的临床类型和临床表现尚未被眼科医师熟练掌握，临床治疗亦无共识和指南。本文根据POAML起源位置，重点介绍各临床类型的早中期临床表现，以及针对各临床类型和病变范围的个体化治疗方法。

全文

眼部淋巴增殖性病变有三种基本类型，即淋巴瘤、非典型性淋巴组织增生和反应性淋巴组织增生[1]。反应性淋巴组织增生认为是炎症性病变，可根据组织细胞学特征、免疫组织化学和分子克隆技术与淋巴瘤相鉴别，非典型性淋巴细胞增生是介于两者之间的过度类型[2]。原发性眼附属器淋巴瘤(primary ocular adnexal lymphoma，POAL)可为B细胞、T细胞和N K细胞起源，但以B细胞为主占所有POAL90%以上[3]。 在B细胞起源的POAL中，又以黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas，MALT)淋巴瘤为最多、其次是弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和浆细胞淋巴瘤。欧美国家报道，原发性眼附属器MALT淋巴瘤(primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，POAML)占所有POAL的35%~80%，而在中国、韩国和日本，MALT淋巴瘤占POAL的80%~90%，是POAL的最常见病理类型[2-5]。本文主要就POAML原发部位、临床类型和临床表现特征、影像学特征，以及诊断程序和个体化治疗进行讨论。

1 原发性眼附属器MALT淋巴瘤起源部位

    解剖和组织学上，眼睑、结膜、泪囊、眶隔前泪腺组织有淋巴管和淋巴组织，而眶内并无淋巴组织结构[6]。一般认为，眼附属器淋巴瘤的发病与感染和免疫反应有关，常见的感染因素包括衣原体、病毒等[7]。原发于眶内的淋巴瘤，一般认为是眶内慢性炎症，淋巴细胞浸润，进一步发展而成[8]。
但就目前报道来看，POAL可发生于眼睑、结膜、泪腺、泪囊、眶软组织和眼外肌[8]。POAML的主要临床表现是不断增大的肿块、眼球突出和肿胀。根据原发部位不同，早期有一些部位特异性表现。

2 POAML原发部位和临床类型

文献[8-10]报道，POAML好发部位依次是眼眶44%~46%、结膜26%、泪腺21%~29%和眼睑8%~9%，少数可原发于眼外肌和泪囊区。根据POAML的不同起源部位，其早、中期临床表现和影像学特征，可分为如下临床类型。而随着病变蔓延，可使眼眶较大范围受累，不能分辨起源部位。

2.1 眼睑型

原发于眶隔前组织的眼睑淋巴瘤少见。一般为中老年人，表现为无痛性眼睑肿胀和肿块，病变可为结节状、条索状或眼睑弥漫增厚，可出现在上睑、下睑或上下睑同时发生(图1)，以上睑多见[11-12]，可为单个或多个病灶，亦可双眼同时或先后发生。影像学检查多可发现眼睑弥漫性增厚、或条形及团块状病变。眼睑型MALT淋巴瘤合并眼外淋巴瘤的发生率最高，故预后较差[11,13]。
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图1 眼睑原发性 MALT 淋巴瘤增强 MRI
Figure 1 Enhanced MRI of primary MALT lymphoma of eyelid
(A)左上睑内上方占位； (B)左下睑占位病变中度强化。箭头示病变部位。
(A) An occupying lesion in the upper left eyelid; (B) Moderately enhanced left lower eyelid mass lesions. Arrows indicate the lession.

2.2 结膜型

结膜MALT淋巴瘤较为多见，占眼附属器淋巴瘤的25%~30%[14-16]。发病年龄较其他类型更为年轻，平均4 0岁左右，女性约为男性的2倍。病变部位均位于眼表，可为单眼和双眼，双眼约占25%~40%[14-16]。病变可局限于球结膜某一部位，亦可涉及穹窿结膜、睑结膜和泪阜结膜。此型合并全身或眼外病变发生率最低，预后最好[11-16]。
患者早期仅有异物感和干涩感。结膜型病变早中期表现可分三个亚型：球结膜局限型、球结膜弥漫浸润型、穹窿或/和泪阜结膜弥漫浸润型。
球结膜局限型多可见球结膜下“鲜红色”或“鲑鱼样”隆起病变(图2A)，可伴有眼睑轻度肿胀，病变向后蔓延可涉及肌止点和眼外肌，位于眼球上部者可有不同程度上睑下垂。结膜局限型影像学表现为局部眼睑和结膜增厚，病变紧贴眼前部巩膜，在矢状位上可呈三角形或“泪滴状”。
球结膜弥漫病变型，多见于眼球上部，可见球结膜弥漫浸润增厚，病变包绕眼球前部并可向后蔓延(图2B)。
穹窿和泪阜结膜弥漫浸润型，病变以穹窿结膜增厚为主、可涉及球结膜、睑结膜以及泪阜(图2C)。
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图2 结膜原发性 MALT 淋巴瘤外观像
Figure 2 Primary MALT lymphoma of the conjunctiva
(A)右眼下方球结膜和穹窿病变型；(B)右眼上方球结膜下弥漫浸润型；(C)右眼上方结膜穹窿病变型。箭头示病变部位。
(A) The inferior bulbar conjunctival and fornix lesions of the right eye; (B) Diffffuse infiltration under the upper bulbar conjunctiva of the right eye; (C) The upper conjunctival fornix lesion of the right eye. Arrows indicate the lession.

2.3 泪腺型

原发于泪腺的MALT淋巴瘤，可一侧或双侧发病，约15%为双侧[3-5,13,17-18]。患者临床表现是上睑外侧肿胀隆起，上睑中外侧触及质地柔软肿大的泪腺。影像学表现为泪腺炎症样肿大，范围多以外直肌及上直肌为界，较少突破肌锥内间隙，病变在轴位上呈“杏仁样”(图3A)，冠状位上呈“月牙形或半月形”改变(图3B)。
部分患者可合并耳前和颌下淋巴结肿大，亦可合并血清IgG4升高。
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图3 泪腺区原发性 MALT淋巴瘤MRI
Figure 3 MRI shows the primary MALT lymphoma of lacrimal gland
(A)轴位MRI示左泪腺肿大向后蔓延，T2WI等信号；(B)冠状位MRI示泪腺呈半月形肿大，T2WI等信号。箭头示病变部位。
(A) Axial MRI shows left lacrimal gland enlargement spreading backward, T2WI isosignal; (B) Coronal MRI shows half-moon enlargement of lacrimal glands, T2WI isosignal. Arrows indicate the lession.

2.4 泪囊型

原发于泪囊和鼻泪管的淋巴瘤罕见，最常见的病理类型为MALT淋巴瘤和弥漫大B淋巴瘤。常见症状是溢泪、泪囊区肿胀、泪囊区肿块和泪囊炎症；体征是泪囊区可触及肿块和冲洗显示泪囊阻塞[19-20]。CT显示泪囊区或/和鼻泪管高密度占位、合并鼻泪管扩张增粗；MRI显示泪囊和鼻泪管病变T1WI和T2WI均为等信号(图4)。原发性泪道MALT淋巴瘤亦可见于儿童[21]，临床应予重视。
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图4 泪囊和鼻泪管原发性MALT淋巴瘤的MRI表现
Figure 4 MRI findings of Primary MALT lymphoma in the dacryocyst and duct
(A)T1WI显示右泪囊区等信号占位；(B)T2WI显示右鼻泪管增宽，占位病变呈等信号。箭头示病变部位。
(A) Axial MRI shows the mass with isosignal in T1WI in the lacrimal sac area; (B) Coronal MRI shows the mass with isosignal in T2WI in the lacrimal duct. Arrows indicate the lession.

2.5 原发眼肌型

原发于眼外肌的MALT淋巴瘤少见[22]，早期即可出现复视和上睑下垂，继之出现眼球突出或移位，检查可见眼睑轻度肿胀、受累肌止点处结膜充血肥厚、眼球和眼睑运动受限。影像学检查受累眼外肌多为全长弥漫肥厚。眼肌型MALT淋巴瘤可见于各条眼外肌，但以上直肌和提上睑肌受累多见(图5)。
眼眶型MALT淋巴瘤可累及单条或多条眼外肌，应与原发眼肌型病变区别[22-23]。
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图5 原发性眼外肌型MALT淋巴瘤
Figure 5 Primary MALT lymphoma of the extraocular muscle
(A)外观像：显示左眼睑稍肿胀；(B)T2WI 矢状位图片：显示上直肌和提上睑肌全长肥厚，中等偏低信号；(C)压脂强化矢状位片：显示病变区明显强化。箭头示病变部位。
(A) Slight swelling of the upper left eyelid; (B) Sagittal T2WI image showing full-length hypertrophy of the superior rectus and the elevator palpebrae superioris with hypointensity; (C) Sagittal image with fat suppression and enhancement showing significant enhancement in the lesion area. Arrows indicate the lession.

2.6 眼眶型

眼眶型MALT淋巴瘤原发于眶内非特定部位。根据临床检查时病变范围可分为眶前部型、眼球周围型、眶后部型和眼眶弥漫浸润几个亚型。文献[3-5,24-26]报道：眼眶型以发生在眶上半部为多，下半部较少；眼眶型的共性临床表现特征为眼球突出、眼球移位和复视，眶前部者可触及肿物、后部者可有眶压和球后阻力增高；部分患者可有眼球运动障碍和视力下降；影像学表现多为边界不清的铸造样改变，少数可为边界清楚的局限性病变，亦可包绕眼球生长，可蔓延至肌锥内外，但较少引起眶壁病变[24-26]。
眼眶前段型：病变起源于眼球周围间隙、深度尚未超过眼球后极部、未进入肌锥内、不包绕眼球后极部的病变。患者早期可有眼睑肿胀，部分患者有可见局限性眼睑隆起，并可于眼睑或眶前部触及条形或结节状病变。影像学表现为眼球周围边界清楚的局限性肿物、或与眼球壁前中部呈“铸造状”弥漫性浸润病变，可累及眼外肌(图6A)。
眼球周围型：在眶前部型的基础上，病变向后包绕眼球后极部，可涉及多条眼外肌，故有眼睑肿胀、眼球突出、眼球移位，眼球运动受限和复视等。影像学可见眼球周围以及包绕眼球后极部的占位病变(图6B)。
眼眶后段型：起源于眼球后肌锥内外的病变，临床表现以眼球突出和球后阻力增高为主，影像学特征是眼球后部或肌锥内外“铸造样”病变(图6C)。
眶弥漫浸润型：涉及眼睑、眼球周围以及球后肌锥内外的弥漫性占位病变，可以是眼附属器淋巴瘤任一类型的晚期弥漫浸润(图6D)。此型多有眼球明显突出和移位、眼球运动受限、视力可受影响、并可涉及泪器。眶弥漫浸润型淋巴瘤合并全身病变的概率增高。
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图6 眼眶MALT淋巴瘤的亚型
Figure 6 Subtypes of orbital MALT lymphoma
(A)眶前段型：冠状 CT 示左眶内上方边界清楚的占位病变；(B)眼球周围型：轴位CT显示左眼球周围高密度占位病变；(C)眶后段型：冠状MRI显示右侧肌锥内包绕视神经的占位病变；(D)眶弥漫病变型：轴位MRI显示包绕肌锥内外的全眶型占位病变，眼球高度突出。箭头示病变部位。
(A) Anterior orbital type: coronal CT shows a well-defined occupying lesion in the upper-inferior part of the left orbit; (B) Periocular type: axial CT showed high density mass lesion around the left eye; (C) Posterior orbital segment type: coronal MRI shows a mass lesion surrounding the optic nerve in the right muscle cone; (D) Diffffuse orbital lesion type: Axial MRI shows a total orbital mass lesion inside and outside the cones, with the protruded eyeball. Arrows indicate the lession.

3 原发性眼附属器MALT淋巴瘤的影像学特征

MALT淋巴瘤可为弥漫浸润、亦可为边界清楚的占位病变，除结膜型病变可直接看到病变范围外，大多数患者需要影像诊断明确病变范围。常用的影像学诊断方法包括CT、MRI和超声。

3.1 CT检查

眼眶CT轴位、冠状位和矢状位成像，可以从3个层面显示病变涉及的范围和大小。POAML在眼眶软组织窗位上是CT值为50~56 Hu的高密度病变，多呈匍匐铸造样生长[24]。

3.2 MRI检查

MRI是影像学检查POAML的金标准，特征是T1WI为中等信号并可中度强化、T2WI中等或中等偏高信号[24-26]。病程较长、病变内部有纤维化者，T1WI和T2WI均可为中等偏低信号。

3.3 超声检查

POAML在B型超声上多为极低回声病变，部分患者内部回声可欠均匀。彩色多普勒超声(color Doppler flow imaging，CDFI)部分有丰富血流信号、部分仅见少许血流信号[26]。具备以上影像学特征的眶区占位病变，应进行病理学检查。

4 POAML的病理学诊断

无论何种类型的眼眶占位病变，最终确诊均需病理学检查，尤其是淋巴瘤。POAML由于临床和影像学均无明显的特异性表现，故确诊至少需要病理和免疫组织化学，部分患者需要分子克隆检查[27-28]。

4.1 组织病理学检查

MALT淋巴瘤的大体病理改变是鱼肉样病变；光学显微镜下为弥漫性小淋巴细胞浸润。主要特征是：中心细胞样、小淋巴细胞样、单核样细胞在滤泡边缘区向外弥漫增生，形成“边缘区细胞”，细胞异形性明显；正常的淋巴滤泡中有淋巴瘤细胞侵入或生发中心萎缩，中心细胞样细胞浸润，形成“滤泡植入”；3个及以上的淋巴瘤细胞浸润至上皮内，上皮细胞被破坏、发生嗜酸性变，形成“淋巴上皮病变”[27-30]。

4.2 免疫组织化学检查

POAML免疫组织化学特征是[28-30]：CD20+、CD79a+；CD3、CD5、CD10、CD23、Bcl-6和CyclinD1(–)；Ki-67+，5%~10%。

4.3 分子病理

MALT淋巴瘤的IgH基因单克隆性重排阳性率在60%以上[28-29]，阳性者可以确定为MALT淋巴瘤。

5 全身排查

所有眼部首发占位病变患者，病检确定为MALT淋巴瘤，均应到血液科和淋巴瘤专进行全面检查，是否为继发病变或合并病变。
排查内容：全身表浅淋巴结检查；血常规、淋巴细胞亚群、血清乳酸脱氢酶和β微球蛋白检查；胸腹部CT和骨髓检查[8,9,31]。近期有报道PET-CT检查对有无全身其他病灶存在有重要价值[32]。
如以上检查排除全身病变存在，可诊断为POAML，以局部治疗为主。如果是全身病的一部分，则应当在淋巴肿瘤专科或血液科全身治疗为主。

6 POAML的临床分型分期与个体化治疗

POAML的治疗，目前尚无指南和共识。一般认为，MALT淋巴瘤是一种惰性肿瘤，恶性程度较低。根据AnnArbor分期，仅局限于眼附属器的淋巴瘤均属于IE期。IE期POAML临床分型的意义，在于进行个体化治疗。
一般认为，POAML局部放射治疗有最好的(100%)控制率，复发率不超过15%。但有较多的并发症，包括早期的眼表刺激症状，晚期的白内障、干眼综合征、干眼所致的角膜溃疡、眶脂肪萎缩、视神经病变、视网膜缺血性病变和新生血管性青光眼[13,33-37]。化疗常用CHOP方案，但不良反应较多，效果不确定，认为化疗无效者还可行放射治疗[38-39]。
局部注射利妥昔单抗治疗眼睑型、结膜型、泪腺型、眶前部型和眼球周围型淋巴瘤显示出良好的治疗效果[40-42]，但有待于进一步和大范围的应用观察，不良反应和复发率也需要长期观察。局部注射治疗的方法是利妥昔单抗局部浸润注射到肿瘤区域，1~3周注射1次，直至病变消失。优点是简便易行、用药量小、可有效控制局部病变，且没有放疗的并发症。
建议针对不同部位和范围的POAML，进行个体化治疗。眼眶起源MALT淋巴瘤的进一步分型，也是为了个体化治疗。认为在个体化治疗方案中：眼睑型、结膜型、泪腺型、泪囊型、眶前部型可以大部分切除肿瘤病变，残余病变可以采用局部注射利妥昔单抗或局部放疗来治疗；眼球周围型、眼眶弥漫浸润型可部分切除病变，剩余部分可采用放射治疗或/和局部注射利妥昔单抗治疗；眼肌型、眶后段型病变，由于涉及眼外肌、眶内重要血管和神经，不能进行病变切除，建议病检确诊后，给予放疗、局部注射利妥昔单抗、必要时加用免疫化疗。

7 POAML随访观察

由于POAML治疗局部控制后，可能局部复发，也可能出现眼外病变，以及转化为其他类型淋巴瘤，故需要长期随访观察[13,37]。
随访时除局部检查外，需要全身指标检测，一般2年内3个月一次，2年后6个月一次。
眼部检查包括双眼突度测量、眼位和眼球运动情况、触诊有无新发肿块、眶压和球后阻力等；CT或MRI检查眼球周围或眶后段有无新发病变，近期6个月一次，远期每年一次。
全身检测包括耳前、耳后、颌下和颈部淋巴结以及全身表浅淋巴结有无肿大；血清乳酸脱氢酶和β微球蛋白水平有无增高(二者均为非特异性指标，但全身有淋巴瘤活动性病变者会有明显升高)；怀疑全身病变者应进行PET-CT检查，以及血液科或淋巴瘤专科会诊。

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施引文献

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