眼部相关全身疾病的人工智能诊断
阅读量：9370
DOI：10.3978/j.issn.1000-4432.2022.03.06
发布日期：2021-07-15
作者：
李金城 ,李强 ,王婧荟 ,赖伟翊 ,林浩添
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关键词
眼部相关全身疾病
人工智能
多指标联合检测
早期诊断
多发病防
摘要
全身疾病通过一定途径累及眼球，产生眼部病变，这些眼部病变的严重程度与全身疾病的进展密切相关。人工智能(artificial intelligence，AI)通过识别眼部病变，可以实现对全身疾病的评估，从而实现全身疾病早期诊断。检测巩膜黄染程度可评估黄疸；检测眼球后动脉血流动力学可评估肝硬化；检测视盘水肿，黄斑变性可评估慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)进展；检测眼底血管损伤可评估糖尿病、高血压、动脉粥样硬化。临床医生可以通过眼部影像评估全身疾病的风险，其准确度依赖于临床医生的经验水平，而AI识别眼部病变评估全身疾病的准确度可与临床医生相媲美，在联合多种检测指标后，AI模型的特异性与敏感度均可得到显著提升，因此，充分利用AI可实现全身疾病的早诊早治。
全文
眼睛是心灵的窗户，是人类认识和感知世界的重要器官。我们每天获得的外部信息中有80%~90%来自于视觉。此外，眼睛也是人体健康的一扇窗，作为体表器官，对眼睛的直观检查和影像学成像检查是眼部相关全身疾病诊断最重要的部分。通过直观巩膜颜色可以诊断肝脏相关的病变；通过眼底照片可以观察相关的视网膜病变，从而诊断糖尿病、高血压等眼部相关全身疾病。因此，及时有效的眼表及眼底筛查是黄疸、肝硬化、糖尿病、高血压等眼部相关全身疾病防治的重点。然而，现有的医疗资源分布不均，专业的眼科医生数量有限，无法实现大规模人工筛查。人工智能(artificial intelligence，AI)技术在眼科领域的结合与应用，有望为眼部相关全身疾病的筛查提供高效、低成本、广覆盖的解决方案。
1 AI概述
AI最早在1956年由Mccarthy团队提出并定义为“制造智能机器的科学”[1]。机器学习(machine learning，ML)是AI的重要组成部分，是一组利用高效算法，经过大量的数据训练后在给定的数据集中获得数据规律，进而对新数据进行分析预测的方法[2]。深度学习(deep learning，DL)是ML的分支和发展，是在ML的基础上构建出的多层神经网络，目前广泛应用于眼底彩照、眼底荧光照影、光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)等眼部图像的识别。ML包括人工神经网络(artificial neural network，ANN)和卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)等研究模型。其中ANN的算法也已应用于包括糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、高血压性视网膜病变(hypertensive retinopathy，HR)等眼部疾病的诊断与筛查中[3]。目前，AI在眼科领域已实现广泛运用和发展，其相关疾病的诊断准确率接近甚至高于人工诊断[4]，为实现眼部相关全身疾病的早诊早治提供了可能。
2 眼部相关全身疾病及其AI诊断
2.1 黄疸
2.1.1 发生机制
临床上将黄疸分为生理性黄疸和病理性黄疸2类。生理性黄疸多见于新生儿，其主要是胆红素相对过多，机体排泄能力不足造成的；而病理性黄疸主要分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸4大类[5]。其中，溶血性黄疸是由于红细胞破坏过多，血红蛋白大量分解导致血液游离胆红素水平升高；肝细胞性黄疸是由于肝细胞代谢胆红素的能力下降；胆汁淤积黄疸是胆汁排泄障碍造成胆红素淤积；先天性非溶血性黄疸主要是因为机体胆红素葡糖醛酸转移酶缺陷，引起肝细胞胆红素代谢障碍，导致血液胆红素水平升高而引起黄疸。
2.1.2 通过巩膜黄染进行黄疸分级的思路
正常人血清总胆红素(total bilirubin，TBil)小于1 mg/dL，临床上统一的黄疸指标是TBil水平大于3 mg/dL[6]。血清中的高水平胆红素与巩膜中的弹性蛋白有较高亲和力，因此在黄疸发生早期会出现巩膜黄染。巩膜不受其他色素的干扰，所以巩膜出现的黄染较皮肤等其他部位更易发现。因此，通过收集巩膜图像，根据相关巩膜色度评估指标对血清TBil水平进行预测，是通过巩膜黄染进行黄疸分级的基本思路。在实际应用中还应注意鉴别其他生理因素引起的巩膜黄染，如球结膜下的脂肪堆积引起的眼睛局部发黄，药物蓄积导致巩膜黄染等。
2.1.3 AI在黄疸诊断的应用
临床上通过观察患者黄疸(黄色)皮肤在全身的扩散范围来直观评估黄疸的严重程度。然而，Riskin等[7]通过临床研究发现：用视觉直观评估新生儿是否患有高胆红素血症是不可靠的。特别是TBil水平处于高风险区的婴儿，很可能会被误诊为低风险。因此，为了弥补视觉评估黄疸的不足，许多研究者应用AI来实现黄疸诊断分级的智能化和精确化。Leung等[8]首先引入“眼部黄疸颜色”(Jaundice Eye Color Index，JECI)指标来实现巩膜色度的量化。如JECI=0对应白色巩膜，JECI=0.1对应高度发黄的巩膜。这一研究为优化巩膜色度评估黄疸严重程度的AI模型奠定了基础。此外，Outlaw等[9]基于智能手机数据处理和色度校准系统的相关研究[10-15]，开发出一种AI辅助诊断黄疸系统，该系统可以直接利用智能手机摄像头采集巩膜图片来实现黄疸的初诊与分级。
2.2 肝硬化
2.2.1 肝硬化发生机制
肝硬化的病理特征主要包括肝细胞的变性和坏死，肝实质纤维化和肝功能丧失[16]。其发生机制是由于肝慢性损伤刺激细胞因子释放，促进肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)从静止态变为激活态，导致HSC增殖、迁移，并转化为成纤维细胞，从而产生大量胶原和其他细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，最终导致肝纤维化[17]。胶原纤维不断在肝内沉积，导致肝失去原有功能，发展为肝硬化。
2.2.2 通过眼球后动脉血流动力学变化评估肝功能的原理
在肝硬化的早期，激活大量的细胞因子释放，促进肝细胞的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)激活，从而合成大量一氧化氮(nitric oxide，NO)[18]。NO可以舒张血管平滑肌，并在肝硬化早期通过舒张眼球后动脉等外周循环小动脉来改善肝微循环，从而引起眼球后动脉的阻力指数(resistance index，RI)减小，收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)增加。在肝硬化晚期，由于血流大部分淤积在内脏血管床，外周循环血量明显降低，导致肾血管痉挛，肾动脉血流量减少，从而引起肾素-血管紧张素系统激活[19]。血管紧张素可以直接或间接使外周血管收缩；同时肾产生大量内皮素(endothelin，ET)并释放入血，进一步收缩外周血管[20]。因此，上述改变会拮抗NO舒张血管的作用，引起眼球后动脉RI升高。
在相关临床研究中，闫国珍等[21]分别测量32例正常成人、102例乙肝后肝硬化患者的肝动脉(hepatic artery，HA)、眼动脉(ophthalmic artery，OA)、睫状体后短动脉(posterior ciliary artery，PCA)、视网膜中央动脉(central retinal artery，CRA)的PSV和RI，发现肝硬化时眼球后动脉血流动力学变化程度与HA高度一致，且随肝功能损害程度的加重而明显。鲁虹霞等[22]通过测定乙型肝炎和乙肝肝硬化患者的OA和CRA的血流动力学变化情况，发现眼球后动脉血流动力学变化与肝功能损害程度密切相关，同时CRA的RI是估测肝功能损害程度较敏感、有效的指标。因此，上述研究均指出RI是评估肝硬化进展的重要指标，并验证了检测眼球后动脉血流动力学改变评估肝硬化进展的可行性。
2.2.3 AI在肝硬化诊断的应用
相较于血管造影压力测量[23]和食管内窥镜检查[24]，彩色超声多普勒具有无创、易耐受、可重复检查的特点，且分辨率高、成像清晰、操作简单，能够描述血流分布、血流速度、血流方向等动力学指标[25]，故更适用于肝硬化的诊断评估。而应用AI对彩色多普勒超声的结果进行分析可提高肝硬化诊断的准确性，通过将超声收集到的动脉压力波形、血流速度波形和血管直径数据导入到经过血流动力学分析模型训练的AI系统中，从而自动输出相关血流动力学分析的结果，从而实现肝硬化的智能化诊断[26]。
此外，还可利用眼底图通过DL来筛查和识别肝胆疾病，Xiao等[27]使用裂隙灯、眼底图来开发DL模型，对肝硬化、肝癌及其他肝脏疾病进行预测，提示除了巩膜之外，还有虹膜和眼底等眼部结构可以用于肝胆疾病的预测。
2.3 糖尿病
2.3.1 糖尿病发生的机制
随着人们生活水平的进步，长期高糖、高脂、高蛋白饮食，将很大程度上升高血清中血糖，血脂和血氨基酸水平，从而刺激胰岛β细胞分泌大量胰岛素，发挥降血糖作用。长期胰岛素水平升高会导致胰岛素受体下调，从而产生胰岛素抵抗，造成胰岛素相对不足，导致2型糖尿病[28]。此外，由人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)多态性导致的自身免疫性疾病也可能攻击胰岛β细胞，造成胰岛素绝对不足，产生1型糖尿病。
2.3.2 通过眼底图对糖尿病进行检测的原理
糖尿病会对眼部的结构造成损伤。一项动物研究[29]显示：在糖尿病模型的大鼠体内静脉注射葡萄糖后会显著增加视网膜的酸性，而在对照组大鼠中静脉注射葡萄糖后，对视网膜酸度的影响并不明显。其机制为糖尿病大鼠血糖升高，同时葡萄糖有氧氧化障碍，视网膜糖酵解增强，从而导致酸性物质累积，视网膜酸度增加。另一项研究[30]显示：糖尿病大鼠在早期(1~3个月)即出现视网膜酸中毒。因此，糖尿病引起的视网膜酸中毒是糖尿病损伤视网膜的机制之一。
在眼底图中可以检查视盘、黄斑、视网膜及脉络膜的病变。糖尿病引起的视网膜病变表现为视网膜出血、渗出，甚至造成视网膜裂孔、剥离，即产生DR；在黄斑处则表现为黄斑出血、渗出，最后瘢痕形成，即黄斑变性，并以黄斑是否病变为依据进行分期。若患者眼底图检出DR，我们可以怀疑该患者有糖尿病；而DR往往伴发了糖尿病肾病，且DR的分期与糖尿病肾病的分期有一定关系。利用上述关系，可以通过眼底图检查对糖尿病进行筛查，并对糖尿病所引起的糖尿病肾病进行分级预测，做出早期干预。
2.3.3 AI在诊断糖尿病、糖尿病肾病中的应用
DR如出血、微血管瘤和新生毛细血管可在眼底图上表现为红色病灶；而渗出则在眼底图上表现为亮度改变[31]。因此，可以通过眼底图的特征性改变来评估视网膜的病变情况，从而预测糖尿病。使用大量的眼底图训练AI模型，用于大规模的糖尿病筛查，是目前AI应用于医疗的一个方向。尤其是在偏远地区，即使医师资源相对匮乏，也可应用AI技术对糖尿病进行大规模筛查。最近一项研究[32]利用DL模型，通过眼底图及来自临床的数据(年龄、性别、身高、体重、体重系数、血压)来识别2型糖尿病。其模型对血糖水平的预测值与实测值之间的平均绝对误差在0.65~1.1 mmol/dL之间。由于DR与糖尿病肾病关联程度较大，所以此模型预测出的DR分期可能可以用于糖尿病肾病发展程度的预测。
除了通过视网膜病变预测糖尿病进展，还可通过直接肾病理活检评估糖尿病。Pinaki Sarder的团队开发了一种算法，使得AI得以利用肾活检预测糖尿病肾病的严重程度。该算法在显微下检查患者肾活检的图像，提取肾小球的信息，并逐一对肾小球进行分析，记录其观察到的肾小球的一系列特征，并用提前做好的肾小球量化指标对活检的肾小球进行评估，从而预测糖尿病肾病的发展[33]。
此外，Renalytix AI公司开发了一种基于AI的诊断产品KidneyIntel X，其利用ML算法对sTNFR1、sTNFR2和KIM1等血液预测性生物标志物组合进行评估，同时结合电子健康记录信息，识别进展性肾脏疾病，显著改善了肾病风险评估、临床护理和药物临床试验的患者分层[34]。而Chan等[35]开展了基于诊断产品KidneyIntel X的观测性队列研究，得出结合血浆生物标志物和电子健康数据的ML模型显著改善了2型糖尿病患者的肾脏功能进行性下降的预测，其预测效果优于未结合生物标志物的综合临床模型。
目前，尽管有些AI DL模型已经获得了FDA的突破性设备认定，其临床实验正在密切开展中；但通过AI来预测糖尿病，及糖尿病肾病的DL模型仍处于研究开发阶段，尚未进入临床应用当中。
2.4 慢性肾病(CKD)
2.4.1 CKD的发病机制
目前临床上，大部分原发性慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的发病机制尚未阐明，但根据肾组织病理活检的结果，多数认为是免疫性疾病所引起的慢性肾脏炎症性病变，累及肾小球，导致肾小球滤过率(effective glomerular filtration rate，eGFR)进行性下降。而继发性CKD病因一般是明确的，如继发于泌尿系统细菌感染、原发性高血压等。
2.4.2 通过眼底图诊断CKD的原理
诊断CKD主要是通过eGFR和肾损伤标志物(尿蛋白，尿管型)。另一方面，CKD的患者如果检查眼底可发现视神经乳头充血甚至水肿、视网膜水肿、视网膜近黄斑部位呈放射状条纹，严重者可继发视网膜脱离。视网膜浅层或深层出血，棉絮状渗出物，顽固而有光泽的白色斑点，这种斑点常出现在视网膜深层、视乳头附近，这种白斑正是慢性肾炎的特征表现。若将眼底图与对应受检者的eGFR测量值相关联，即可利用眼底图对CKD进行诊断。故和糖尿病肾病的预测类似，CKD的患者也可通过眼底图的检查来预测是否患有CKD。
2.4.3 AI在诊断CKD的应用
最近的一项研究[36]中，研究者使用CKD患者的眼底图像和相应的eGFR测量值相关联，将CKD患者严重程度分为轻，中，重3个阶段，使得CKD患者的诊断在AI技术的辅助下可视化。但由于不仅仅是CKD，包括颅内高压，低蛋白血症等一系列疾病也可导 致相似的眼部改变，所以使用上述依据预测CKD时，其特异性还有待考量。
除眼底图外，还可以在超声技术的基础上应用AI对CKD进行诊断。Rashidi等[36]利用AI模型通过肾脏超声图像预测eGFR和CKD状态。他们利用超声图像测量肾脏长度，并转换为eGFR。利用模型得出的eGFR和利用血清肌酐计算出来的eGFR相关联，两者的相关系数为0.74。以模型计算的eGFR<60 mL/min/1.73 m2认定为CKD状态，该模型的CKD状态判断准确率为85.6%[37]。
2.4 高血压
2.4.1 高血压的发病机制
原发性高血压占高血压疾病的95%，其发病机制复杂，目前尚未对其发生机制有确切的解释。近年来，国内外学者就高血压的发生、发展机制进行了深入研究，发现其与基因调控、巨噬细胞极化、交感神经激活、肾损伤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、中枢神经系统功能失调等诸多因素相关[38]。目前，较多研究[39-40]认为高血压是外周小动脉壁平滑肌张力升高及其对血管活性物质反应性增加，导致血管发生结构性变化而引起外周血管阻力增加所致。继发性高血压占高血压疾病的5%，发病机制较清楚，主要机制是肾实质疾病、原发性醛固酮增多症和肾血管性高血压[41]。
2.4.2 高血压对视网膜血管的损害机制
机体血压升高时，视网膜血管会通过自身调节作用，以增加血管舒缩的张力来维持灌注压的稳定。但长期的收缩可引起血管内膜增生和玻璃样变性，导致血管狭窄、硬化，甚至出现微动脉瘤[42]。同时，视网膜神经纤维会出现不同程度的缺血，从而打破血-视网膜屏障，导致血液、脂质的外溢，最终出现视神经盘、黄斑水肿和眼压升高，甚至导致局部视野的缺失。基于上述病理变化，已经有人提出了多种HR分级系统，试图对其严重程度进行分类。最著名的可能是1939年发表的Keith-Wagener-Baker(KWB)系统，而最近提出了一个简化的、改进的分类系统(Mitchell-Wong，MW)[40]。
2.4.3 通过眼底图评估高血压的原理
高血压不仅能引起动脉挛缩，也能造成动脉硬化、玻璃样变、渗出、出血等。然而，无论是动脉挛缩，还是其他改变，都可以在眼底图上呈现出特征性改变，如迂曲的血管、红色病灶和白色病变等。一项临床研究[43]发现高血压病情为临界高血压和轻度高血压的患者发生眼底出血的概率较血压病情为中度、重度的患者低，且随着血压升高，眼底出血病变程度也加重，增殖性眼底出血发生率也升高。
2.4.4 AI在诊断高血压中的应用
视网膜上的局灶性/均一性小动脉狭窄是高血压微血管损害的标志，一般的小动脉狭窄可以使用动静脉比率(arteriovenous ratio，AVR)衡量，AVR越小指示着小动脉狭窄越严重[44]。为了自动化测量小动脉狭窄，需要以下3步：1)提取出图片中眼部血管[45]，2)自动区分动脉与静脉[46]，3)使用AVR评估小动脉狭窄[47]。在实现小动脉狭窄自动分级后，可以使用KWB或MW两种高血压微血管损伤分级方法对高血压损害程度进行分级。另一项研究[48]通过收集高血压患者的眼底图和资料，并按KWB眼底分级法进行分组，眼底图的血管变化即对应高血压的分期，从而进行相关性分析。结果发现越是重度的高血压，眼底血管不正常的比例越大，其差异有统计学意义。通过评估眼部血管狭窄、硬化、钙化的程度，在一定程度上可以反映心血管疾病发生的风险，充分了解眼部血管的情况对于建立眼部心血管病变的筛查普遍适用。
近年来AI在高血压诊断中的应用也得到了实质性的发展。Airdoc公司通过多医院多平台合作，建立千万级别医学图像数据库，并利用DL技术对AI模型进行训练，开发出高精度、高效率的高血压智能诊断系统[49]。此外，Muiesan等[50]开发的D-Eye系统对急症高血压诊断的准确性及系统操作的简易性也体现出其巨大的临床应用潜能。
2.5 眼与疾病关系的总结
无论是全身性疾病还是器官疾病，都是通过继发性因素，途经全身而作用于眼部，体现出眼部的病变，如黄疸血清TBil升高，胆红素结合于富含弹性蛋白的巩膜使之出现黄染；肝硬化早期和晚期分别通过NO，肾素-血管紧张素-醛固酮系统使眼部血管舒张、收缩，使其血流动力学发生改变；糖尿病时糖基化终产物累积，导致眼部产生氧化应激损伤，表现为视网膜血管渗出，黄斑变性；CKD血清蛋白含量下降，而尿素氮，肌酐氮累积，对眼部造成损伤，主要表现为视盘水肿；高血压外周小动脉痉挛，在眼部表现为小动脉狭窄；全身性动脉粥样硬化在眼部血管体现出来时，反映心血管疾病(冠心病)的风险较高。AI通过识别这些眼部改变，并与先前制作好的评估标准进行关联，然后使用大量数据集训练一个理想的模型，最后将模型应用于全身疾病的眼部筛查，可以提高临床工作的效率。但有的模型的特异性与敏感性并非都有十分的优势，比如在以眼部血管改变为观察指标时，其敏感性较高，而因为并非只有这一个疾病有血管病变的症状，所以其特异性并不高，此时需要关联更多指标来提升模型的特异性。
3 结语
综上所述，眼部的许多病变都可反馈机体器官的病变，AI诊断系统也在眼部相关全身疾病方面展现出良好的诊断性能。因此，眼科医生在临床中应密切关注患者眼部疾病与身体的关联，并结合AI诊断系统的相关分析，以实现高效、准确、全面的诊断。目前，AI诊断系统已开始应用于临床筛查DR患者，通过眼部图片对肝胆疾病进行筛查的AI诊断系统也取得了重大进展[27]。相信在不久的将来，AI能为更多可防治性眼部相关全身疾病的患者提供早期诊治的医疗条件，从而改善患者生活质量。
AI应用于诊断全身疾病方面的优势很多，比如：对于医生来说，AI可以辅助诊断与决策，提高诊断能力，减少筛选疾病所需的时间，提高诊疗的效率；对于医院来说，AI技术可以帮助医院运营，并且提高对患者的服务水平，并且可以实现医疗资源的精准分配；对于患者来说，AI技术的应用可以帮助患者节省医疗成本，在为患者提供精准、权威、可信的诊断的同时，改善因医患间信息不对称所带来的不信任。
但是目前AI的应用还具有一定的局限性，比如在患者隐私的问题上，我们还需要更完善的规则对医疗数据进行管理。医疗数据的不典型也会限制AI的应用，医疗数据来源不同，其对应的症状、分型也会有所差异，故实现数据的统一有机链接和解读还有一定难度。目前对AI的认知仍然处于一个早期阶段，大部分AI的模型都是DL模型，而非有高度自我认知能力的AI。而且，从医疗设施到家庭常用健康监测仪器这一普及化的过程仍然有很长一段路要走。
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基金
1、本科教学质量工程项目[教务(2021)93号]。This work was supported by the Undergraduate Teaching Quality Engineering Project, China [(2021) No. 93].
2、本科教学质量工程项目 [ 教务 (2021)93 号 ]。This work was supported by the Undergraduate Teaching Quality Engineering Project, China [(2021) No. 93].
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