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糖尿病性黄斑水肿危险因素研究进展

阅读量：5425
DOI：10.12419/24070303
发布日期：2024-07-28
作者：
李梓敬 ,金陈进
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关键词

糖尿病性黄斑水肿
危险因素
全身因素
眼部因素

摘要

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)是糖尿病最常见和最严重的并发症之一，也是中青年劳动人群常见的致盲原因。DME病理生理机制复杂，是多种因素相互作用的结果，控制这些危险因素是降低发病率的关键。DME是全身病相关性眼病，其发生与发展受众多危险因素的影响，但此前文献对其总结不足，本文从全身因素及眼部因素两个方面就DME的危险因素进行综述。全身危险因素主要包括血糖控制欠佳、糖尿病病程长、高血压、血脂代谢紊乱、肥胖、肾功能异常、妊娠状态、降糖药物使用、贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、遗传因素、吸烟、饮酒、高血钙、低血镁等；而其眼部危险因素主要包括白内障、青光眼及玻璃体切割术、全视网膜激光光凝术、合并视网膜静脉阻塞和相关细胞因子等。深入认识和理解这些危险因素，有助于更好地预防和早期治疗DME，同时为治疗糖尿病视网膜病变过程中控制DME进展提供指引和参考。但是，其中一部分因素还存在一定争议，更多的DME危险因素仍有待进一步探索，期望在不久的将来，更多基础和前瞻性临床研究为DME危险因素及治疗提供高质量的证据。

全文

文章亮点

1. 关键发现

• 文章从全身因素及眼部因素两个方面就糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）的危险因素进行综述，为 DME 的防治提供更多理论支持。

2. 已知与发现

• DME 是全身病相关性眼病，其发生与发展受众多危险因素的影响，但此前文献对其总结不足，本文从全身因素及眼部因素两个方面就 DME 的危险因素进行综述。全身危险因素主要包括血糖控制欠佳、糖尿病病程长、高血压、血脂代谢紊乱、肥胖、肾功能异常、妊娠状态、降糖药物使用、贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、遗传因素、吸烟、饮酒、高血钙、低血镁等；而其眼部危险因素主要包括白内障、青光眼及玻璃体切割术、全视网膜激光光凝术、合并视网膜静脉阻塞和相关细胞因子等。

3. 意义与改变

• 深入认识和理解这些危险因素，有助于更好地预防和早期治疗 DME，同时为治疗糖尿病视网膜病变过程中控制 DME进展提供指引和参考。期望在不久的将来，更多基础和前瞻性临床研究为DME 危险因素及治疗提供高质量的证据。

       糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病(diabetes mellitus, DM)最常见和最严重的并发症之一，也是中青年劳动人群常见的致盲原因。其中，糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)可发生于DR中的任何阶段，是DR影响视功能的最重要原因之一[1]。DME在我国DR患者中的发病率可高达33.62%[2]，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。DME的主要病理生理机制：1)当血-视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)屏障受损，毛细血管渗透性增加，蛋白质和水进入视网膜实质层，并在视网膜的内丛状层和外核层之间积聚，使视网膜增厚、外周毛细血管渗出，从而导致DME；2)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在DME过程的血-视网膜屏障破坏中起关键作用[3]。长期的DME使光感受器的结构发生变化，导致视功能受损。除此以外，DME还存在其他复杂机制，有待研究者进一步探索。因此，为了更好地预防和治疗DME，本文从全身因素及眼部因素两个方面就DME的危险因素进行相关综述。

1 全身因素

1.1 血糖控制

       血糖控制与DME的发生和发展密切相关。持续的高血糖损伤视网膜血管内皮细胞，影响血-视网膜屏障(blood-retinal barrier, BRB)的完整性，从而使血管通透性增加，蛋白质和水渗漏至视网膜层间。另外，高血糖也导致自由基、糖基化终产物等毒性物质的累积，同样对BRB的结构和功能造成一定损伤 [4]。
       糖化血红蛋白(Glycated Hemoglobin A1c, HbA1c)代表了近三个月以来血浆葡萄糖的平均水平，是评估血糖控制的重要指标。HbA1c基线水平越高，发生DME的风险越高。根据Wisconsin等[5-6]进行的流行病学研究(Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy, WESDR)，HbA1c>12.1% 的DM患者发生DME风险是HbA1c<9.4%的DM患者的3倍。Hammes等[7]纳入德国和奥地利166个研究中心的85 813例患者进行多元回归分析，也得到相似结论：HbA1c>8%是黄斑水肿及DR进展的重要危险因素。但有趣的是，一项来自丹麦的研究[8]显示，高于正常值的HbA1c会同时增加增殖期DR(proliferative diabetic retinopathy, PDR)和DME的风险；与之相反，低于正常值的HbA1c却仅增加PDR的风险。具体的机制尚未阐明。然而，低水平HbA1c是否在抗VEGF药物治疗DME中具有协同作用？在不同研究中，结果有所差异。在一项为期3年的研究中，Bansal等[9]对DME患者进行雷珠单抗眼内注射治疗。但是，视力、中心视网膜厚度(central macular thickness, CMT)和DR严重程度的改善与HbA1c的水平并无明显相关。Wong等[10]则发现，较低的HbA1c(<7%)能使CMT在首次抗VEGF药物治疗中下降得更多。
       Hirsch等[11]首次提出血糖变异性的概念，血糖变异性既可以指日间的血糖波动(如空腹血糖、餐后2 h血糖的波动)，也可以指长期血糖的波动(如HbA1c的波动)。有关血糖变异性和DME关系的研究较少，仅有一项来自中国台湾的前瞻性研究[12]。该研究指出，空腹血糖高变异性是2型DM患者发生DME的危险因素。而其他研究显示，在1型DM 患者中，HbA1c高变异性是DR的危险因素，但空腹血糖高变异性并非DR的危险因素[13-14]。这些差异可能与DM类型、病情进展速度等多种因素相关。
       血糖的短期内迅速改善也可能会导致DR或DME的加重。在减重手术后、接受胰岛素强化治疗后、胰腺移植术后等情况中均可出现[15-16]。其可能的机制：HbA1c的快速下降，会降低血管内渗透压，在细胞内外产生渗透梯度，导致体液从高渗透压水平移动到低渗透压水平，而视网膜血管正是较敏感的低压区域[17]；同时也会减少视网膜血流量，使血液供应不足，同时自身血流调节受损[18]。所以，高水平的HbA1c、高血糖变异性和血糖的短期改善均是DME的危险因素。

1.2 糖尿病病程

       糖尿病病程是DME较明确的危险因素。众多流行病学证据显示，糖尿病病程越长，DME发生风险越高[6, 19-22]。根据一项美国研究显示，糖尿病病程>10年的患者患DME的风险是糖尿病病程<10年患者的8.5倍[20]。英国DR筛查项目相关数据显示，基线时无DR的2型DM患者在随访5年以后出现DR、PDR和DME的累积发病率分别为36%、0.7%和0.6%，而在随访10年以后，累积发病率分别上升至66%、1.5%和1.2%[22]。在WESDR1型DM患者队列25年随访过程中，97%的患者随时间的推移发展为DR，而1/3~1/2的患者又陆续发展为PDR(42%) 或DME(29%)[6, 21]。但是，上述累积发病率的增长速度随患者年龄增长先快后慢，可能是因为随着年龄增长，竞争性死亡风险随之增加。因此，加强宣教，减少DM患病，对防止DME的发生和延缓发展具有极其重要的意义。

1.3 高血压

       高血压是DME的另一重要危险因素。高血压可增加视网膜血管中的灌注压力，进一步损伤血管内皮，增加血管通透性，同时损伤视网膜血管的自身调节能力[23]。另外，高血压引起动脉基底膜增厚，容易引起附近静脉阻塞，从而进一步影响其与眼部动静脉的沟通[24]。临床研究表明，高血压与DME关系密切。在一项北欧的DR流行病学研究[8]中，收缩压和舒张压的升高都会增加DME进展的风险，而舒张压的升高仅增加PDR进展的风险。Martín-Merino等[25]的研究显示：收缩压>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者发生DME的风险是收缩压≤160 mmHg患者的2倍。Lopes de Faria等[26]的研究指出当收缩压超过160 mmHg，每增加10 mmHg，DME风险增加23%。一项DME研究也发现，视网膜厚度与脉压水平(收缩压和舒张压之差)呈正相关[27]。高血压和动脉粥样硬化等因素使动脉壁弹性减弱，从而影响脉压，这也间接证明了高血压与DME存在一定的关系。
       另外，一些临床研究也提示，DME患眼可能存在血流动力学异常，这可能也是DME与高血压相关的重要证据。Park等[28]使用海德堡视网膜血流计测量单眼DME患者双眼的黄斑区血流量，并发现DME患眼的黄斑区血流量较对侧眼显著升高。与之相反，Sakata等[29]的研究却发现，有临床意义的黄斑水肿(clinically significant macular edema, CSME)的患眼、不伴CSME的患眼和对照组的患眼三组的中心凹旁毛细血管血流速度依次增加。这些差异可能与DME严重程度、病程的发展等因素有一定关系。Kase等[30]还指出，累及黄斑中心凹的DME(central-involved DME, CI-DME)患眼的脉络膜厚度/面积的平均值均高于无DME患眼，这可能与脉络膜血管的扩张和灌注变化密切相关，并且这些CI-DME患者的收缩压和舒张压比无DME患者高。因此，高血压可能通过直接或间接的方式增加DME发生或发展的风险。

1.4 血脂代谢紊乱

       血脂异常机制十分复杂。DM可促进血脂异常。DM通过中枢和视网膜组织特异性机制调节多种脂类摄取、重塑和清除的过程[31-32]。同时，胰岛素抵抗可升高低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)和游离脂肪酸，降低高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)，并抑制反向胆固醇转运基因[33-35]。另一方面，血脂异常可通过多种方式影响视网膜血管系统。脂质沉积形成动脉粥样硬化斑块，可进一步阻塞血管，导致缺血、缺氧。此外，局部炎症反应和VEGF等也会导致内皮功能障碍，从而损害BRB，增加血管通透性，促进DME发生[36]。
       一项探究血脂异常和DME临床关系的荟萃分析显示，在DM患者中，有DME的患者的TC、TG和LDL水平比无DME的患者明显升高[37]；而HDL与是否发生DME无关。这可能是因为LDL颗粒对内皮细胞具有一定的毒性[35]，而HDL具有反向胆固醇转运、抗氧化、抗炎、扩张血管等作用[38]。一些研究也阐明了TC、LDL及TC/HDL比值与DME和硬性渗出的严重程度呈正相关[39-40]。近年有研究者指出，血清载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)与DR或DME的联系可能比传统的血脂指标更强[41]。Wong等[10]的研究表明，ApoB与ApoA1比值越高，DME发生风险越高。
       多项临床研究证明，调脂药物可改善DME或降低DME发生率。Massin等[42]研究指出，在暂不需立即进行眼内注药治疗或激光治疗的DME患者中单独使用非诺贝特，治疗组的黄斑容量改善多于对照组。Gupta等[43]的研究则显示，2型DM伴血脂异常患者在接受黄斑局部格栅样光凝期间，口服阿托伐他汀可降低CSME中硬性渗出和中心凹下脂质迁移。然而，也有研究[44]指出，调脂药物与DME的发生或发展无明显关系。因此，还需要通过多中心、大样本量的前瞻性研究去证实它们之间的关系。

1.5 肥胖

       肥胖对DME的影响在不同研究中有所不同。最近，广州DM眼病研究[45]发现：腰/臀比与DR严重程度呈正相关，而腰/身高比和身体肥胖指数分别与DR/DME严重程度呈负相关。因此，在这项研究中，肥胖可能是DME的保护因素。另外的两项研究却有相反的结果。一项瑞典研究[46]对15~34岁的1型和2型DM患者进行了为期10年的随访，发现身体质量指数(body mass index, BMI)较高的个体更容易发生DR。Hammes等[7]的研究也显示BMI>35 kg/m2 是DR 和DME的重要危险因素。可见，肥胖可能并非独立的危险因素，这些研究结论存在差异的原因，可能与肥胖所引起的血糖、血脂、血压异常程度及是否出现其他并发症有一定关系。

1.6 肾功能异常

       肾功能异常主要表现为蛋白尿和低肾小球滤过率。Hsieh 等[47-48]在中国台湾2个医疗中心纳入2 135例2型DM 患者，并进行8年随访，结果发现基线尿白蛋白/肌酐比值越高(>30 mg/g)，DME发生和发展的风险越高；而微量白蛋白尿的减少是DME的保护因素。另一项美国研究纳入725例1型非裔DM患者，也得到了相似的结果，大量蛋白尿(OR=11.83)和微量蛋白尿(OR=4.17)均为DME的重要危险因素[49]。另外，他们根据估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)对糖尿病慢性肾脏病患者进行分期并发现，在晚期慢性肾脏病患者中，囊样黄斑水肿最常见；椭圆体带缺损可能是这类患者的光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)生物标志物[50]。但是，在Temkar[51]及Man 等[52]的研究中，eGFR水平和DME的严重程度并无统计学意义。因此，蛋白尿与DME关系可能更密切；而GFR与DME关联度较小。
       也有部分文献提示，血液透析有助于改善DME[53-54]。顽固性DME或伴有硬性渗出的DME患者在接受血液透析后都获得了不同程度的改善[55]。Theodossiadis等[54]对36例终末期糖尿病肾病患者的72只患眼(伴或不伴DME)进行评估后发现，血液透析可减少DME患眼的CMT，但对不伴DME的患眼作用不明显。
       蛋白尿的出现降低血清渗透压，而血液透析能提高血清渗透压，这可能是它们影响DME的主要原因[54]。

1.7 妊娠状态

       妊娠期间，体内激素的剧烈变化会使孕妇出现受孕前不存在的DR，但这些病变往往在产后自然消退；在妊娠开始时存在的非增殖期DR(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)或DME也较少进展为PDR；在妊娠开始时存在的PDR继续进展的风险非常高，应在早期进行激光或眼内注药等治疗[56]。根据最近丹麦学者一项研究可知，在1型DM患者中，5%的患者在妊娠早期已有DME，2%的患者在妊娠期间发生DME。在妊娠早期有DME而未接受治疗的 20只患眼中，50%患眼的DME自发消退；而在2型DM中，没有患者在妊娠早期发生DME，而且只有1%患者在妊娠期间新发DME[57]。另外，DM也会使妊娠期妇女的激素变化更加剧烈，从而促进DR和DME进展。DM妊娠女性的孕酮、胎盘催乳素水平比非DM妊娠女性显著增加，血清催乳素水平显著下降[58]。除了妊娠本身，DM持续时间、病程、血糖控制、血糖急速下降至正常水平、妊娠初期DR严重程度、高血压、高血脂、DR等因素也在DME的发生和发展中起重要作用[56,59]。虽然NPDR或DME在妊娠晚期或产后期的消退率较高，但关于妊娠与DME的关系尚无大样本的前瞻性证据，规律随访、密切监测患者的视功能和视网膜形态结构十分必要。

1.8 降糖药物使用

       格列酮类药物在治疗胰岛素抵抗的同时，会引起水钠潴留，可能会增加充血性心力衰竭和DME的风险[60-62]。格列酮类药物引起DME的可能机制：1)增加视网膜血管内皮细胞通透性；2)增加VEGF的浓度3)增加血浆容量；4)提高血压；5)改变肾脏排泄和肠道离子转运[62-64]。一项美国前瞻性研究对17 000例DM患者进行危险因素分析，发现使用格列酮类药物的DM患者发生DME的风险是不使用该类药物患者的2.6倍[63]。另一项小样本量的研究报道，在停止使用格列酮类药物后，DME大多有不同程度的消退，但速度因人而异[64]。然而，ACCORD研究的结论与上述研究不同，无论是从横断面还是纵向队列分析均显示，格列酮类药物与DME的发生和发展无关联[65- 66]。
       其他降糖药物也存在一些争议。Phu等[67]的研究显示，胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2)抑制剂与DME的发生无明显关系。另一回顾性研究则指出，使用GLP-1受体激动剂的DM患者DME发生率较使用SGLT2抑制剂的明显升高[68]。但也有文献报道，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂均主要通过降低血糖来减少DME发生和发展的风险，GLP-1受体激动剂还有抗炎和保护血管的作用，可能也在一定程度上协同减少DME的风险[69-70]。
       因此，降糖药物的使用与DME风险的关系仍需更多基础和临床证据的支持。

1.9 贫血

       贫血引起的缺血、缺氧会进一步损伤视网膜血管内皮，增加BRB的损伤及血管通透性，从而更容易引起DME[71]。在一项纳入69 982例NPDR患者的回顾性研究中，10 322例患者为DME，贫血严重程度与DME发生和发展的危险性呈正比(轻度贫血OR为1.06；中重度贫血OR为1.14)[72]。在印度，另一项为期2年的前瞻性研究[71]纳入306例2型DM患者，也得到了相似的结论。既往也有研究使用促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)治疗DME，但效果并不一致。Friedman等[73]使用EPO治疗3例氮质血症的贫血患者，3例患者的血细胞比容有所改善，视力及DME均比之前有所好转。然而，在另一项治疗顽固性DME的随机双盲试验[74]中，贝伐珠单抗联合EPO与单独贝伐单抗治疗在6个月随访时间内疗效相似。在DM患者中，贫血也会和肾脏疾病、高血压等多种疾病共存，共同促进DME的发生和进展[75]。

1.10 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

       阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)与DME存在密切关系。Vié等[76]和Chiang等[77]的临床研究指出，重度OSAHS是DME的危险因素。除此以外，氧分压低于90%的累积时间越长，DME发生和发展风险越高；而且，重度OSAHS 的患者发生难治性DME的比例较高。Yang等的研究[78]提示：有OSAHS 的DME患者的血清表皮生长因子、细胞间黏附分子和白介素-6(interleukin-6, IL-6)等炎性因子水平比不伴OSAHS 的DME患者明显升高。尽管上述研究均显示OSAHS 与DME存在相关性，但确切的机制尚未阐明。OSAHS 引起的低氧血症、高血压和高碳酸血症可能是引起和加重DME的主要原因[79]。

1.11 遗传

       遗传因素在DME的发生和发展中也可能发挥重要作用。目前，相关基因包括VEGF-A、VEGFC、ApoE、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)等。
       VEGF由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)组成。VEGF-A主要作用为血管发育和血管生成，与DR或DME关系密切。VEGFA具有多态性。Awata等[80]和Shazly等[81]均发现DME患者中-634C>G CC基因型和C等位基因频率显著增加。但是，Tetikoğlu等[82]的研究仅发现-634C>G[rs2010963]与DR的严重程度有明显的关联，却尚未发现其与抗VEGF治疗DME效果存在关系。VEGF-C主要与VEGF-D一起通过与VEGF受体(VEGFR)结合，促进淋巴管形成，这可能在DME中有重要作用[83-84]。VEGF-C的rs17697515在2型DM 患者中与 DME 发生风险呈负相关(OR=0.53，95%CI 0.35~0.82)[85]。
       ApoE主要作用是运输脂质，近年来发现可能与DME相关。它具有三个等位基因ε2、ε3和ε4，并且在视网膜中高度表达。一项墨西哥学者的研究显示：Apoε4基因的携带者黄斑硬性渗出发生的比例较高[86]。而另一项研究则发现Apoε2和Apoε3在PDR和DME患者的玻璃体液中的表达增加，并且ε2和ε3可能参与视网膜新生血管的形成和发展[87]。
       NOS协助产生一氧化氮，一氧化氮可损伤血管内皮细胞。NOS主要分为三型，分别为神经元型NOS(NOS-1)、诱导型NOS(NOS-2)和内皮型NOS(NOS-3)[88]。NOS-3被认为是与DME关系最密切的基因。一项日本学者的研究分析了2型DM患者NOS-3的基因多态性，结果发现DME患者的-786T>C多态性和DME发生风险显著相关；而894G>T多态性与DME发生风险无关[89]。
       SOD2编码锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)，MnSOD可以减轻超氧自由基的破坏作用[90]。SOD2中的Ala等位基因多态性与DME发生风险相关。一项韩国研究[91]显示：DME组Ala等位基因频率显著降低。
       除此以外，EPO、色素上皮衍生因子、醛糖还原酶、微小RNA等也在相关文献中有所报道[92-95]。但是，总的来说，遗传因素在DME中的研究相对较少，需要进行大规模的研究，以获得更高质量的证据。

1.12 其他

       还有研究显示，吸烟、饮酒、高血钙、低血镁等也有可能是DME的危险因素[96-98]。

2 眼部因素

2.1 白内障、青光眼及玻璃体切割手术

       无论DM患者术前是否存在DR，在进行白内障手术后DME发生和发展风险增加。原有的PDR患者术后DME发病率可达12%[99]，而目前存在DME或既往曾发生DME的患者术后发病率可高达50%[100]。一项多中心、前瞻性研究纳入了293 例DR患者，这项研究指出，对于无CI-DME的DR患者而言，术前出现未累及中心凹的DME或有 DME 治疗史可能会增加白内障术后16周内发生CI-DME的风险[101]。Bek 等[102]的研究还表明，DME的风险在白内障手术后的前5年最高，随后风险降低，并在20年后达到稳定。此外，在术后不同时间、不同的因素会增加DME的风险：术后0.5~5年以HbA1c和收缩压为主；术后5~20年以HbA1c为主；术后20年以舒张压为主。与非DM患者相比，DM患者在接受白内障手术后，由于手术创伤使一系列促炎因子和促新生血管生成因子升高，进一步损伤视网膜血管内皮，使DM患者已受损的BRB屏障损伤加重，DME随之发生和发展[103-104]。因此，在DM患者中，尤其是DME患者在白内障手术围术期进行眼内抗炎和抗新生血管治疗，可以有效降低DME进展的风险[105-107]。在一项澳大利亚学者的研究中，DME患者被分为两组，在白内障手术时分别接受玻璃体腔贝伐珠单抗及曲安奈德注射，两组患者在术后6个月均获得了显著的视力改善[105]。一项意大利学者的研究显示，在DME患者白内障手术结束时进行玻璃体腔地塞米松缓释剂注射可延缓DME进展和复发[106]。
       据此类推：在DM患者中，与白内障手术相似，青光眼、玻璃体切割等手术操作也有可能会在一定程度上造成眼内损伤、破坏BRB屏障，引起眼内炎症，从而促进DME的发生和发展。但是目前缺少相关的文献证据。相反，Behera等[108]发现，使用玻璃体切割术治疗PDR后，对新发DME的治疗可以延迟1年，因为这种DME可能会随着时间自发消退，这可能与减少玻璃体对视网膜的牵拉、炎症因子的清除有一定关系。

2.2 全视网膜激光光凝术

        全视网膜激光光凝术(pan-retinal photocoagulation, PRP)是治疗重度NPDR和PDR的最佳手段之一[109]。激光治疗通过损伤周边视网膜细胞和血管，从而减少视网膜的耗氧量，增加对中心视网膜的氧灌注，同时下调VEGF，从而减少新生血管生成[110-111]。但是，激光治疗一方面通过热效应引起炎性因子的变化，另一方面破坏了血眼屏障，从而使DME发生和发展[112]。与抗VEGF治疗相比，PRP似乎更容易引起和促进DME。美国学者一项前瞻性随机对照研究纳入了55个医疗中心305例PDR患者，一组行PRP，另一组行雷珠单抗玻璃体腔注射，经过2年随访；在基线无DME的患者中，雷珠单抗组DME发生率为9%，而PRP组为28%；雷珠单抗组CMT减少(18±37) µ m，PRP组增加(10±54) µ m[113-114]。而在基线DME的患者中，雷珠单抗组CMT减少(153±129) µ m，PRP组减少(48±124) µ m。当随访到达第5年时，在基线无DME的患者中，雷珠单抗组DME发生率为22%，而PRP组为38%；而在基线DME的患者中，雷珠单抗组CMT减少(139±157) µ m，PRP组减少(59±102) µ m。根据Bressler等[115]的研究，单纯使用 PRP 治疗PDR时，高水平的HbA1c及严重程度更高的DR与CI-DME发生风险增加有关；但单纯使用雷珠单抗治疗PDR 时，并无与增加CI-DME发生风险相关的基线特征。因此，单独使用PRP治疗PDR时需更关注血糖控制和密切监测DR的进展。

2.3 合并视网膜静脉阻塞

       日本一项纳入17 403例患者的研究[116]对39个全身性危险因素和16个眼部危险因素进行Logistic回归分析，发现合并视网膜静脉阻塞(retinal vessel occlusion, RVO)为与DME最相关的眼部危险因素之一。RVO、DR和DME等眼部疾病代表视网膜血液循环出现障碍，这些疾病可能会相互促进，互为危险因素。另外，DM患者通常合并高血压、高血脂等全身病，全身代谢和循环障碍也促进了上述眼病的相伴发生[117-118]。

2.4 细胞因子

       上述DME眼内危险因素，归根结底，大多是通过提高眼内VEGF和炎性因子水平来促进DME的发生和发展。因此，高水平的眼内VEGF和炎性因子可能是DME发生的核心危险因素。
       VEGF主要通过增加血管通透性和促进炎症诱发DME。VEGF与VEGFR结合发挥作用。VEGFR主要分为VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-1主要由单核及巨噬细胞表达，协助募集白细胞至炎症部位[119]。VEGF(如PlGF等)与VEGFR-1结合并促进单核细胞产生促炎因子[120]。另一方面，VEGFR-2存在于内皮细胞中。VEGF与VEGFR-2结合可通过核转录因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)等信号通路上调炎症因子，同时增加血管通透性[119, 121]。一项荟萃分析纳入了128项研究，其中包括4 163只DME患眼和1 281只对照眼[122]。DME患眼前房及玻璃体中的VEGF水平高于对照组。研究同时发现，房水中IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotactic protein-1, MCP-1)水平在DME患眼中也显著升高。IMAGINE DME研究和另一项研究均指出，对抗VEGF治疗反应较好的DME患眼，基线房水VEGF水平较高；而抗VEGF治疗反应较差的患眼，基线房水VEGF水平较低[123-124]。所以，在DME的治疗中，治疗反应差异性与眼内细胞因子密切相关。对于抗VEGF治疗不敏感的患眼，专门的抗炎治疗也很必要。一项西班牙学者的研究[125]纳入16只DME患眼，给予玻璃体腔地塞米松植入治疗，2月后发现干扰素诱导蛋白-10(interferon-inducible protein-10, IP-10)和MCP-1水平急剧下降；然而到DME复发时，IP-10、MCP-1、IL-6和IL-8的水平均显著上升。由此可见，炎性因子在DME的发展中具有重要作用。

2.5 其他

       最近，还有研究者指出，房水中高水平的尿酸有可能是DME的危险因素之一[126]。

3 结语

       综上，DME病理机制复杂，包括血-视网膜屏障和色素上皮屏障受损、VEGF过度表达等。它严重影响患者的视力和生活质量。随着社会发展和科技进步，DME危险因素相关研究也越来越深入。其全身危险因素主要包括血糖控制欠佳、糖尿病病程长、高血压、血脂代谢紊乱、肥胖、肾功能异常、妊娠状态、降糖药物使用、贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、遗传因素、吸烟、饮酒、高血钙、低血镁等；而其眼部危险因素主要包括白内障、青光眼及玻璃体切割术、PRP、合并RVO和相关细胞因子等。深入认识和理解这些危险因素，有助于更好地预防和早期治疗DME，同时为治疗DR过程中控制DME进展提供指引和参考。但是，其中一部分因素还存在一定争议，更多的DME危险因素仍有待进一步探索，期望在不久的将来，更多基础和前瞻性临床研究为DME危险因素及治疗提供高质量的证据。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

开放获取声明

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基金

1、广东省医学科研基金(A2024187)。
This work was supported by Guangdong Medical Research Fund(A202418).

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