新生血管性年龄相关性黄斑变性相关的黄斑下出血治疗方案的研究进展
'%20fill='white'%20fill-opacity='0.01'/%3e%3cmask%20id='mask0_3477_29692'%20style='mask-type:luminance'%20maskUnits='userSpaceOnUse'%20x='0'%20y='0'%20width='16'%20height='16'%3e%3crect%20id='&%23232;&%23146;&%23153;&%23231;&%23137;&%23136;_2'%20x='16'%20width='16'%20height='16'%20transform='rotate(90%2016%200)'%20fill='white'/%3e%3c/mask%3e%3cg%20mask='url(%23mask0_3477_29692)'%3e%3cpath%20id='&%23232;&%23183;&%23175;&%23229;&%23190;&%23132;'%20d='M14%205L8%2011L2%205'%20stroke='%23333333'%20stroke-width='1.5'%20stroke-linecap='round'%20stroke-linejoin='round'/%3e%3c/g%3e%3c/g%3e%3c/svg%3e)
关键词
摘要
黄斑下出血 (submacular hemorrhage, SMH) 是新生血管性年龄相关性黄斑变性 (neovascular age-related macular degeneration, nAMD) 的严重并发症，若未及时干预，可导致不可逆的光感受器损伤及视力丧失。SMH的严重程度与出血量、位置及持续时间密切相关，大范围或长期的黄斑下出血会严重影响患者的视觉功能和生活质量。目前nAMD继发SMH的治疗方案主要分为玻璃体切割术 (pars plana vitrectomy, PPV) 联合药物治疗与非手术玻璃体内注射两大类。PPV联合视网膜下注射组织纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, tPA) 等手术治疗方法，可使大部分SMH完全移位，短期视力显著提升。然而术后复发率较高，且大部分患者需长期抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 维持治疗以控制新生血管的活性。而玻璃体腔内注射tPA联合膨胀气体(SF6/C3F8)或单纯抗VEGF治疗可作为一种微创选择，具有创伤小、恢复快的优势。但该治疗方案存在局限性，对于大范围积血或长期存在的积血效果欠佳。治疗策略的选择需要综合考虑多种因素，包括出血量、积血厚度、位置、持续时间以及患者的基线视力状况。小型SMH通常对各种治疗方案反应良好，而大型SMH则往往需要更积极的外科干预。本文系统综述了nAMD继发SMH的治疗策略、疗效评估及预后影响因素，旨在为临床决策提供参考，帮助眼科医生根据个体情况制定最优治疗方案。
全文
文章亮点
1 关键发现
• 本文系统综述新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）继发黄斑下出血（submacular hemorrhage, SMH）的治疗，并无统一的“最优方案”，其核心在于基于SMH特征（大小、病程）的个体化治疗决策。关键结论包括以下几点：1） 对于大范围、病程短（≤14 d）的SMH，积极的手术干预 [玻璃体切割术 (parsplana vitrectomy, PPV) ]联合视网膜下注射组织纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator, tPA）及气体/抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）]在SMH移位和解剖复位方面更具优势；2）对于局限、小型的SMH，微创的非PPV方案（玻璃体腔内注射tPA/抗VEGF及气体）可获得相似疗效且创伤更小；3）无论何种方案，术后均需长期、规律的抗VEGF治疗以控制新生血管活性，这是维持视力的基础。
2 已知与发现
• 既往已知SMH的治疗主要分为PPV联合药物治疗与非PPV（玻璃体腔内注射）两大类，且均常联合tPA、气体及抗VEGF药物。本文通过综述发现：1）部分高质量研究表明两类方案视力结局相似，但对于特定患者（如大面积出血），PPV类方案在SMH完全移位率方面可能更优。2）将出血范围与症状出现时间量化为选择治疗方案的关键依据。3）多项证据支持在症状出现后14 d内进行干预可获得更佳视力预后。
3 意义与改变
• 本文的综述意义与对临床实践的潜在改变在于：1）为个体化治疗提供直接决策框架：可基于SMH大小与病程作为核心决策因素，帮助眼科医生快速匹配初始治疗方案。2）指明了未来研究的关键缺口：明确当前高级别证据（如大型随机临床试验）仍缺乏，突出了开展针对不同SMH亚型的前瞻性对照研究的迫切性，以最终确立高级别循证指南。
黄斑下出血 (submacular hemorrhage，SMH)，是指因黄斑区域脉络膜或视网膜循环出现功能障碍，进而引发视网膜神经感觉层与视网膜色素上皮层之间出现血液积聚的病理状态[1]。视网膜下区域的血凝块通过多种机制诱导光感受器损伤，包括血凝块收缩对光感受器的机械损伤、纤维蛋白导致的光感受器破坏以及铁的毒性[2]。这些因素相互交织，导致光感受器遭受严重且不可逆的损伤，最终SMH患者可能出现视力丧失。
SMH的发病机制涉及众多因素，主要包括新生血管性年龄相关性黄斑变性 (neovascular age-related macular degeneration，nAMD)、息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)、视网膜大动脉瘤 (retinal arterial macroaneurysm，RAM)以及钝性眼外伤等[3]。目前尚无准确SMH在人群中发病率的统计，但在这些病因中，RAM与外伤所致SMH占比较少。SMH常见于PCV和nAMD。PCV患者中SMH的发生率约为13.1%，而在nAMD患者中为4.1%[3]。需要指出的是PCV被认为是nAMD的特色亚型之一[4]，本文将重点探讨经典的nAMD。
年龄相关性黄斑变性 (age-related macular degeneration，AMD)作为一种影响黄斑区域的慢性退行性疾病，可分为干性(萎缩型)与湿性(渗出型)两种亚型，其中湿性AMD即nAMD。nAMD的主要病理特征是黄斑区新生血管(macular neovascularization，MNV)形成。MNV主要由内皮细胞和残缺的基膜构成，其血管壁缺乏平滑肌成分[3]，因此极易引发浆液性渗出、出血以及基质细胞和炎症细胞的浸润，从而诱发SMH。2014年的一项大型人群研究推算[5]，每年新诊断的nAMD继发SMH的发病率约为每百万人中25例。同时文献数据显示，有2.1%~6.7%的nAMD病例发展为SMH或突破性玻璃体积血(vitreous hemorrhage, VH)[6-8]。nAMD是进展性的，如果不进行治疗，会出现视网膜下瘢痕，从而导致严重的视力损害[9-11]。
nAMD继发SMH的治疗手段目前分为两大类：玻璃体切割术 (pars Plana vitrectomy，PPV)类和非PPV类。这两类都可以添加注射组织纤溶酶原激活剂 (tissue plasminogen activator，tPA)、气体和(或)抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)药物等。现就nAMD继发的SMH治疗研究进展做一综述。
1 PPV联合tPA和(或)抗VEGF
1.1 PPV联合治疗方案及进展
当nAMD继发SMH时，保守治疗往往不能使眼内积血有效吸收，临床上多选择手术干预，PPV是临床上常选择的一种术式。PPV主要是为了清除玻璃体内积血，恢复玻璃体透明度，并解除对视网膜的牵拉。而tPA是一种溶栓剂，可将纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶催化纤维蛋白溶解从而液化血栓。tPA作用于SMH主要有2点：其一，阻止血栓组织和纤维蛋白链的收缩，防止视网膜脱离的发生；其二，能发挥屏障作用，减少血液对视网膜的毒性[12]。自1991年Peyman等[13]首次报道将tPA用于人类SMH的手术治疗后，现已成为治疗SMH的主流选择之一。
现阶段常采用PPV联合tPA的治疗。2001年，Haupert等[14]首次应用PPV联合视网膜下注射tPA(25或50 μg)及术后俯卧位通气液交换治疗nAMD患者的SMH。所有11例患者SMH术后均从黄斑区成功移位，改善了患者的视力。然而随访6个月，27%的病例有出血复发。后续研究者总结了出血复发的原因，并在该治疗方案的基础上，增加了注射VEGF。Sandhu等[15]回顾了16例nAMD继发SMH患者接受PPV、视网膜下注射tPA (12.5 μg)、空气置换SMH联合术后玻璃体内注射雷珠单抗，68.7%(11/16)实现SMH完全移位，63%的患者视力提高≥2行。序贯玻璃体内注射雷珠单抗，能有效处理PPV手术并气液交换术后未解决的残留出血，可稳定或改善nAMD患者的视力。
从术后应用抗VEGF，逐渐联合术前和(或)术中、术后应用抗VEGF。2012年，Treumer等[16]回顾了41眼SMH患者应用PPV联合视网膜下注射tPA (10~25 μg) 同时术中玻璃体内注射贝伐珠单抗，术后序贯玻璃体内注射贝伐珠单抗或雷珠单抗治疗，观察了短期(3个月)及长期(平均17个月)的疗效。35眼(85.4%)的SMH完全复位，其中6眼SMH移位至血管弓外区域亦完全复位。平均9.1个月后，8眼(19.5%)发生SMH复发。短期最佳矫正logMAR视力 (best corrected visual acuity, BCVA) 从术前1.7显著改善至0.8，长期BCVA为0.9。但与短期相比，长期随访46.2% (12/26) 的患者BCVA下降，表明该方案可有效复位不同范围的SMH，但长期随访后，视力改善情况仍面临风险。该研究虽为回顾性研究及研究例数较少，但随访时间较长，有很好的参考意义。Sharma等[17]报道了美国治疗SMH的经验。24例SMH患者应用PPV联合视网膜下空气注射及tPA (50 μg) 治疗。分别于术前、术中和术后在玻璃体腔内注射抗VEGF药物。术后3个月100%的SMH完全从黄斑中心移位，其中75%的SMH移位超出血管弓范围，20%的SMH移位超出赤道部。平均视力由术前1.95 logMAR提升至0.85 logMAR。中央视网膜厚度从术前463.7 μm降至末次随访311.3 μm。该研究首次报道了PPV术中联合tPA注射与视网膜下空气注射技术，结果显示该技术能有效将SMH从黄斑区移位至外周，显著改善视力和视网膜厚度。部分视网膜色素上皮下出血病例亦可从中获益。该研究有完整的OCT及随访数据等，而且为探索性研究，研究质量较高。Ogata等[18]回顾性评估了13例接受PPV联合视网膜下注射tPA (16 000~24 000 IU)、术中注射贝伐珠单抗及玻璃体腔空气填充治疗的SMH患者，92%的患者实现SMH完全移位。研究虽然提示了较高的移位发生率，但研究例数偏少，容易造成偏倚。总体而言，PPV联合tPA及气体填充治疗nAMD继发SMH后，仍有大部分患者需要进行玻璃体腔内注射抗VEGF。但PPV手术可以延长玻璃体腔内注射抗VEGF的间隔时间。另外，目前关于术前和术中是否使用抗VEGF仍无明确结论。
术后抗VEGF使用次数可能对患者视力等恢复有影响。Garcia等[19]比较21例nAMD合并SMH的患者接受每月与双月随访的视觉结局差异。所有患者均接受PPV联合视网膜下注射tPA(25 μg)、气液交换术及抗VEGF玻璃体内注射。随访1年，每月随访组抗VEGF次数超过11次，双月随访组抗VEGF次数约6次，每月随访组的BCVA改善优于双月随访组。在抗VEGF系列治疗期间进行每月随访，对接受SMH手术的渗出性AMD患者术后视力保护具有重要价值。该研究提示了每月随访的意义，但因例数较少，未来需要更大样本量研究验证结论。Treumer等[20]回顾了132例的SMH并色素上皮脱离 (pigment epithelial detachment, PED) 患者联合应用PPV和视网膜下注射tPA(10~25 μg)和抗VEGF及玻璃体内气体填充，术后前2个月每月玻璃体内注射一次抗VEGF药物，后续根据需求进行抗VEGF注射。结果表明该治疗方案可有效移位SMH并改善BCVA，但PED或SMH的高度与术后BCVA无关。总之，目前提倡门诊密切随访，依据患者个体化特点制定随访策略。
PPV联合玻璃体腔气体填充术后需俯卧位引流3~7 d，可促进血液位移，改善视力[21-23]。但亦有研究强调了重力移位的作用，Erdogan等[24]的研究显示9例nAMD合并SMH的患者接受PPV，联合视网膜下注射tPA及玻璃体腔内抗VEGF注射，未使用气体填充。术后根据SMH的位置和分布调整患者体位，以最大化重力效应促进血液位移。结果表明该手术方案联合术后利用重力作用促进出血位移，可作为特定AMD合并SMH患者的有效手术干预方案。该研究例数较少，未来需要更大样本量研究证实。
1.2 治疗影响因素
SMH出现到治疗的病程影响预后，受到研究者的关注。有研究提示15 d内手术效果显著，强调了手术时机的重要性。Boiché等[25]回顾了26例SMH患者，在症状出现后15 d内接受PPV、视网膜下注射tPA (50 μg)、玻璃体腔内注射抗VEGF (贝伐珠单抗) 和空气填充治疗。随访过程行抗VEGF注射，随访至少6个月后，结果表明20眼(81%)SMH出血远离黄斑中心凹，最终随访时视力提高7.4行，证实了该治疗方案的有效性。Avcı等[26]回顾了30例SMH患者应用PPV联合玻璃体内5% C3F8气体填充及视网膜下注射tPA和抗VEGF治疗。该治疗可有效清除出血，显著改善nAMD患者的视力，手术时机(15 d内)是决定最终视力的最重要因素。Iannetta[22]等研究了25眼接受PPV联合视网膜下tPA (25 μg) 注射，玻璃体腔内注射贝伐珠单抗及20%六氟化硫 (SF6) 填充的患者，术后抗VEGF注射。手术时机越早，随访期末视力预后越好。建议在症状出现后14 d内手术，以改善术后视力，并通过影像学规划后续抗VEGF治疗。但是，目前的研究证据等级不高，无大样本、前瞻性研究，关于nAMD继发SMH的最佳手术时机仍无明确结论。
SMH的大小影响治疗效果，针对SMH大小制定个体化治疗策略可实现视力改善预期。2020年的一项研究报道了77例患者，根据SMH的大小选择3种治疗策略[27]。小型[1~4 视盘直径 (optic disc diameter, ODD)]、中型 (≥4 ODD且在颞侧弧形带内)和大型 (≥4 ODD且超出颞侧弧形带)。根据术者判断，患者分别接受抗VEGF单药治疗、气液交换术(pneumatic displacement, PD)联合抗VEGF治疗，或PPV联合视网膜下注射tPA和气体填充治疗。结果表明，小型SMH组所有治疗方式均显示BCVA逐渐改善，且出血消退或移位率均超过75%。中型SMH组中，与抗VEGF单药治疗相比，PD和手术治疗组的BCVA改善更显著，且移位率更高(分别为67%和83%)。大型SMH组中，手术组的视力改善和移位率(86%)优于PD组(25%)。对于较大SMH，PD或手术较抗VEGF单药治疗更具优势。该研究依据视盘大小推荐不同治疗方案，为临床提供了很好的参考依据。
1.3 视网膜下注射tPA的用量及毒性
PPV联合视网膜下注射tPA的使用剂量，毒性及注射部位 (玻璃体腔/视网膜下)，也是临床关注的重点。其一在使用剂量方面，总结前期的文献，tPA注射至视网膜下剂量介于10~125 μg之间。其二在毒性方面，上述视网膜下注射tPA使用后未报告毒性。Lüke等[28]探讨贝伐珠单抗 (bevacizumab) 与tPA联合应用时的视网膜毒性，也表明上述tPA使用剂量的安全性。其三在注射部位方面，Hillenkamp等[29]比较ppV联合玻璃体内注射tPA(40 μg)及SF6气体 (A组) 与PPV联合视网膜下注射tPA(10~20 μg)及玻璃体内SF6注气 (B组) 治疗SMH的疗效。结果提示视网膜下注射tPA在促进SMH完全脱离方面优于玻璃体内注射tPA，但术后并发症风险更高。总之，tPA使用的剂量跨度较大，目前仍无确切的推荐剂量，毒性方面未见明确报道，而注射部位方面两者各有优缺点，需继续探讨研究。
2 玻璃体内注射tPA和(或)抗VEGF
对于SMH的治疗，另一大类方案为非PPV类，具体可采用玻璃体内注射tPA和(或)抗VEGF药物，联合或不联合气体注射。2007年，Chen等[30]评估了玻璃体内注射tPA(30~100 μg)联合膨胀气体 (SF6或C3F8) 治疗104例SMH患者的疗效。术后12个月64%视力改善。并发症方面，8%发生突破性玻璃体积血，3%出现视网膜脱离。该研究表明玻璃体腔内注射tPA联合膨胀气体是一种安全有效的微创技术，可改善大多数SMH患者的视力。Wu等[31]回顾了120例因不同病因(nAMD、PCV等)导致视网膜下出血的患眼，接受玻璃体内注射tPA(50 μg)和氟丙烷(0.3 mL)，联合气液交换治疗SMH，改善了大多数患者视力。2020年，Hyun等[32]研究了52例nAMD相关SMH患者接受玻璃体内tPA (50 μg/0.05 mL) 联合全氟丙烷气体 (0.3 mL) 注射治疗，改善视力，获得了类似的结论。上述3项研究病例数较多，且随访时间均较长，有较好的参考性。
总之，玻璃体腔内注射tPA和(或)抗VEGF药物，联合或不联合气体注射能为部分患者移位SMH，改善视力，带来良好的临床结果，但仍需未来大样本、前瞻的研究进一步验证。
3 PPV和非PPV两类治疗方案的比较
关于SMH的最佳治疗方案仍存在争议，PPV和非PPV两类治疗方案有相关文献的比较研究，而研究的结果存在争议。一部分文献结论提示PPV类治疗方案更有效(表1)。2019年，一项29例患者的研究[33]，其治疗选择包括观察 (n = 6)、单用抗VEGF (n = 6)或PPV联合玻璃体腔内注射tPA、抗VEGF和气体 (n = 17)，结论认为PPV术组视力变化最大，效果最好。同样，Sniatecki等[23]评估PPV联合玻璃体腔内或视网膜下注射tPA治疗nAMD继发SMH的视觉及解剖学预后，与单独抗VEGF组对比。随访至少12个月，手术组36例，对照组18例。结果表明nAMD继发SMH患者，PPV联合玻璃体腔内 (或视网膜下) tPA注射及气体置换的疗效优于单纯抗VEGF治疗。上述2项研究例数较少，证据质量较低。Szeto等[34]进行了1项真实世界研究，比较2种手术方法治疗SMH的效果：一种是气液交换组，通过玻璃体腔内注射tPA、抗VEGF及膨胀气体进行气液交换，另一种是视网膜下注药组，联合PPV、视网膜下注射tPA(50 μg)、抗VEGF药物及空气作为治疗方案。尽管注药组基线SMH范围更广且手术间隔更长，但联合PPV与视网膜下注药的方案在SMH位移效果上优于单纯气液交换，且安全性相似。对于积血厚且广泛的SMH病例，或作为特定病例的挽救性二次手术。2024年，Barzelay等[35]进行了多中心的研究，分析150例SMH患者，比较PPV联合tPA注射与玻璃体腔内注射tPA联合气液交换术治疗SMH的视力预后及术后并发症。结果表明2种治疗方式的并发症发生率比较差异无统计学意义。PPV联合tPA治疗具有显著优势。部分荟萃分析的结论同样认为PPV类治疗方案更有效。Lu等[36]进行了综述分析，评估单纯药物治疗(如抗VEGF单药)与联合手术方案 (包括PPV、视网膜下tPA注射±视网膜下注气术、气压置换术及抗VEGF治疗) 的疗效差异。结论提示对于小范围、局限的出血，抗VEGF单药是合理选择；而对于部分积血较厚、面积较大的SMH，联合PPV、tPA注射、气液交换术及抗VEGF的手术方案更有效。2024年，Shaheen等[37]进行了荟萃分析，探讨抗VEGF注射与手术治疗对nAMD继发SMH患者视力改善及并发症风险的疗效与安全性比较，共纳入43项观察性研究。作者结论表明，抗VEGF注射与手术治疗nAMD相关SMH的视力结局相似，但安全性特征不同。作者建议轻度出血优先选择抗VEGF，大面积出血适合手术。
|
研究者 |
发表年份 |
研究类型 |
纳入研究数或患者数(PPV/非PPV类) |
PPV类治疗方案 |
非PPV类治疗方案 |
随访时间 |
主要研究结论 |
|
Al-Hity等[34] |
2019 |
回顾性 |
17/12(观察组6例) |
PPV+玻璃体腔内注射tPA+抗VEGF+气体 |
玻璃体腔内注射抗VEGF或观察 |
6个月 |
PPV类视力从logMAR 1.89改善至1.50，优于非PPV类 |
|
Sniatecki等[23] |
2021 |
回顾性 |
36/18 |
PPV+玻璃体(或视网膜下)注射tPA+气体 |
玻璃体腔内注射抗VEGF |
12个月 |
PPV类平均logMAR从基线1.56改善至术后12个月的1.07，而非PPV类无改善 |
|
Szeto等[35] |
2024 |
回顾性 |
23/40 |
PPV+视网膜下注射tPA+抗VEGF药物+空气 |
C3F8/SF6气液交换 |
12个月 |
视力方面，2组在术后12个月时视力均提高了10个字母；术后中央视网膜厚度降低幅度PPV类比非PPV类更大(625.1 μm vs. 326.5 μm) |
|
Barzelay 等[36] |
2024 |
回顾性 |
55/42 |
PPV+玻璃体腔内(或视网膜下)注射tPA+气体 |
玻璃体腔内注射tPA |
12个月 |
与非PPV类比较，PPV类具有明显优势，对于中小范围SMH，具有视力更好的趋势 |
|
Lu等[37] |
2020 |
综述 |
|
PPV+玻璃体/视网膜下注射tPA+抗VEGF+气体 |
玻璃体腔内注射抗VEGF |
12个月 |
非PPV类治疗对于小、薄和局限的SMH患者是合理的方法；PPV类可有效治疗厚、大的SMH。 |
|
Shaheen等[38] |
2024 |
meta分析 |
43项研究 |
PPV+玻璃体/视网膜下注射tPA+抗VEGF+气体 |
玻璃体腔内注射抗VEGF |
平均14个月 |
非PPV类适合处理较轻的SMH患者；PPV类适合广泛的SMH患者 |
简写：PPV：玻璃体切割术；SMH：黄斑下出血；tPA：注射组织纤溶酶原激活剂；VEGF：血管内皮生长因子。
Abbreviations: PPV: pars plana vitrectomy; SMH: submacular hemorrhage; tPA: tissue plasminogen activator; VEGF: vascular endothelial growth factor.
而部分学者认为PPV和非PPV这两大类治疗方案效果类似，无明显差异(表2)。Tranos等[38]回顾性分析了25例SMH患者，比较nAMD继发性SMH患者比较了PPV联合视网膜下tPA与玻璃体腔内注射tPA的疗效差异。随访12个月后结果提示两种治疗方案在nAMD继发性SMH的移位效果上疗效相当。该研究纳入病例较少，可能存在偏倚，但有META支持该结论。He等[39]报道了荟萃分析纳入12项研究，结果显示视网膜下注射与玻璃体腔内注射tPA的疗效差异无统计学意义。2024年，Veritti等[12]纳入了22项研究 (涉及29个患者队列)，META分析显示tPA联合抗VEGF治疗可显著改善BCVA并实现较高的SMH复位率。tPA和抗VEGF的给药部位(玻璃体腔内或视网膜下)对疗效无显著影响。
|
研究者 |
发表年份 |
研究类型 |
纳入研究数或患者数(PPV/非PPV类) |
PPV类治疗方案 |
非PPV类治疗方案 |
随访时间 |
主要研究结论 |
|
Tranos等[38] |
2021 |
回顾性 |
14/11 |
PPV+视网膜下注射tPA+气体 |
玻璃体腔内注射tPA+气体 |
12个月 |
2类治疗方案在SMH的移位效果上疗效相当 |
|
He等[39] |
2023 |
meta分析 |
12项研究 |
PPV+联合多种治疗方案[和(或)在玻璃体腔内或视网膜下注射tPA+抗VEGF药物+空气] |
玻璃体腔内注射tPA+和(或)抗VEGF |
6个月 |
视网膜下注射与玻璃体腔内注射tPA的疗效无明显差异 |
|
Veritti等[12] |
2024 |
meta分析 |
22项研究 |
PPV+联合多种治疗方案[和(或)在玻璃体腔内或视网膜下注射tPA+抗VEGF药物+空气] |
玻璃体腔内注射tPA+和(或)抗VEGF |
6个月 |
tPA和抗VEGF的给药部位(玻璃体内或视网膜下)对疗效无明显影响 |
|
Pierre-Henry等[41] |
2023 |
前瞻、随机 |
45/45 |
PPV+视网膜下注射tPA+20%SF6 |
玻璃体腔内注射TPA+SF6 |
6个月 |
2种治疗策略均在6个月内带来视力临床改善且无安全性问题 |
简写：PPV：玻璃体切割术；SMH：黄斑下出血；SF6：六氟化硫；tPA：注射组织纤溶酶原激活剂；VEGF：血管内皮生长因子。
Abbreviations: PPV: pars plana vitrectomy; SMH: submacular hemorrhage; SF6: sulfur hexafluoride; tPA: tissue plasminogen activator; VEGF: vascular endothelial growth factor.
上述文献都是回顾性分析，前瞻性随机对照研究较少。2022年，Jackson 等[40]进行了一项临床试验。nAMD继发SMH治疗方法多样，包括观察、玻璃体腔内注射抗VEGF治疗、玻璃体腔内气体填充、玻璃体腔内注射tPA溶解血凝块、经PPV行视网膜下tPA注射，以及上述方案的联合应用。这是一项3期、随机对照试验。纳入共210例患者，且病程均不超过15 d。参与者按1︰1随机分组，接受PPV联合视网膜下注射tPA (剂量≤25 μg/0.25 mL)、玻璃体腔内20%全氟己烷气体填充及玻璃体内阿柏西普治疗，或仅接受玻璃体腔内阿柏西普单药治疗。该研究仍在进行中，尚未报告最终的试验结果。2023年，Gabrielle等[41]发表了一篇高质量的前瞻随机对照研究文章，较PPV组 (PPV联合视网膜下注射tPA 50 μg及20%SF6) 与非PPV组 (玻璃体腔内注射tPA 50 μg及SF6) 2种方案治疗SMH的疗效和安全性，两组干预结束时、第1个月和第2个月接受0.5 mg雷珠单抗玻璃体注射，随后在6个月随访期内按需给药。研究纳入了90例50岁以上nAMD患者，近期(≤14 d)发生SMH的患者。在随机分配的90例患者中，78例(86.7%)完成了为期3个月的疗效终点访视。结论表明，对于继发于nAMD的视网膜下SMH，与非PPV组治疗相比，PPV组在3个月时既未带来更优的视力增益，也未产生额外获益。两种治疗策略均在6个月内带来视力临床改善且无安全性问题。
总之，两类治疗方案各有其优缺点。与PPV联合视网膜下注射tPA相比，玻璃体腔内注射很可能降低tPA毒性的风险，因为tPA被玻璃体稀释。tPA和气体、添加或不添加抗VEGF联合应用似乎比PPV的治疗方案更容易实施、创伤更小，产生的并发症理论上要少于后者，可能为部分患者带来好的临床结果。但较大SMH患者可能更推荐采用PPV类治疗方案。
4 小结
本文主要介绍了nAMD继发SMH的治疗方案，包括PPV和非PPV两大类。PPV类治疗方案通常选取PPV联合视网膜下注射tPA，气体和(或)抗VEGF治疗。而非PPV类治疗方案主流一般采用单独抗VEGF治疗或者玻璃体腔内注射tPA，联合气体和抗VEGF治疗。这两大类术后随访过程中，依据复查结果必要时都继续抗VEGF治疗。目前这两类治疗方案均能有效提高患者视力，提高其生活质量。但治疗方案差异较大，有单一治疗方案或各种不同治疗方案的联合应用，以及tPA注射部位和剂量的差异等等。同时，该类SMH患者总体视力预后仍不理想，治疗后复发率较高，需要未来扩大样本量，前瞻、随机、对照研究，进一步阐明更确切的治疗方案。
声明
本稿件在研究和论文撰写中未使用生成式人工智能，所有作者对内容的真实性、完整性和科学性负责。所有科学贡献和智力劳动均由所有作者共同完成。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
开放获取声明
本文适用于知识共享许可协议(Creative Commons)，允许第三方用户按照署名(BY)-非商业性使用(NC)-禁止演绎(ND)(CC BY-NC-ND)的方式共享，即允许第三方对本刊发表的文章进行复制、发行、展览、表演、放映、广播或通过信息网络向公众传播，但在这些过程中必须保留作者署名、仅限于非商业性目的、不得进行演绎创作。
基金
1. 广东省中山市科学技术局社会公益与基础研究项目资助（2023B3033）。
This work was supported by the Zhongshan Science and Technology Bureau Research Funding for the Social Welfare and BasicResearch Project, China ( 2023B3033).
参考文献
1. Kimura S, Morizane Y, Hosokawa MM, et al. Outcomes of vitrectomy combined with subretinal tissue plasminogen activator injection for submacular hemorrhage associated with polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Jpn J Ophthalmol, 2019, 63(5): 382-388. DOI: 10.1007/s10384-019-00679-2.
2. Avery RL, Fekrat S, Hawkins BS, et al. Natural history of subfoveal subretinal hemorrhage in age-related macular degeneration[J]. Retina, 1996, 16(3): 183-189. DOI: 10.1097/00006982-199616030-00001.
3. Wang D, Jiang Y, He M, et al. Disparities in the global burden of age-related macular degeneration: an analysis of trends from 1990 to 2015[J]. Curr Eye Res, 2019, 44(6): 657-663. DOI: 10.1080/02713683.2019.1576907.
4. 李妙玲, 文峰. 息肉状脉络膜血管病变的临床病理研究现状[J]. 眼科学报, 2025, 40(2): 196-201. DOI: 10.12419/24110306.
Li ML, Wen F. Research status of clinicopathologic studies of polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Yan Ke Xue Bao, 2025, 40(2): 196-201. DOI: 10.12419/24110306.
5. McGowan F G, Steel D, Yorston D. AMD with submacular hemorrhage: new insights from a population-based study[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2014, 55(13): 662-662.
6. Kreiger AE, Haidt SJ. Vitreous hemorrhage in senile macular degeneration[J]. Retina, 1983, 3(4): 318-321. DOI: 10.1097/00006982-198300340-00017.
7. Hasegawa T, Otani A, Sasahara M, et al. Prognostic factors of vitreous hemorrhage secondary to exudative age-related macular degeneration[J]. Am J Ophthalmol, 2010, 149(2): 322-329. e1. DOI: 10.1016/j.ajo.2009.09.012.
8. Moon SW, Oh J, Yu HG, et al. Incidence and risk factors for macular hemorrhage following intravitreal ranibizumab injection for neovascular age-related macular degeneration[J]. J Ocul Pharmacol Ther, 2013, 29(6): 556-559. DOI: 10.1089/jop.2012.0148.
9. Mitchell P, Liew G, Gopinath B, et al. Age-related macular degeneration[J]. Lancet, 2018, 392(10153): 1147-1159. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31550-2.
10. Cheung CMG, Grewal DS, Teo KYC, et al. The evolution of fibrosis and atrophy and their relationship with visual outcomes in Asian persons with neovascular age-related macular degeneration[J]. Ophthalmol Retina, 2019, 3(12): 1045-1055. DOI: 10.1016/j.oret.2019.06.002.
11. Romano F, Cozzi E, Airaldi M, et al. Ten-year incidence of fibrosis and risk factors for its development in neovascular age-related macular degeneration[J]. Am J Ophthalmol, 2023, 252: 170-181. DOI: 10.1016/j.ajo.2023.03.033.
12. Veritti D, Sarao V, Martinuzzi D, et al. Submacular hemorrhage during neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis and meta-regression on the use of tPA and anti-VEGFs[J]. Ophthalmologica, 2024, 247(3): 191-202. DOI: 10.1159/000537939.
13. Peyman GA, Nelson NC Jr, Alturki W, et al. Tissue plasminogen activating factor assisted removal of subretinal hemorrhage[J]. Ophthalmic Surg, 1991, 22(10): 575-582.
14. Haupert CL, McCuen BW 2nd, Jaffe GJ, et al. Pars Plana vitrectomy, subretinal injection of tissue plasminogen activator, and fluid-gas exchange for displacement of thick submacular hemorrhage in age-related macular degeneration[J]. Am J Ophthalmol, 2001, 131(2): 208-215. DOI: 10.1016/s0002-9394(00)00734-0.
15. Sandhu SS, Manvikar S, Steel DHW. Displacement of submacular hemorrhage associated with age-related macular degeneration using vitrectomy and submacular tPA injection followed by intravitreal ranibizumab[J]. Clin Ophthalmol, 2010, 4: 637-642. DOI: 10.2147/opth.s10060.
16. Treumer F, Roider J, Hillenkamp J. Long-term outcome of subretinal coapplication of rtPA and bevacizumab followed by repeated intravitreal anti-VEGF injections for neovascular AMD with submacular haemorrhage[J]. Br J Ophthalmol, 2012, 96(5): 708-713. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2011-300655.
17. Sharma S, Kumar JB, Kim JE, et al. Pneumatic displacement of submacular hemorrhage with subretinal air and tissue plasminogen activator: initial United States experience[J]. Ophthalmol Retina, 2018, 2(3): 180-186. DOI: 10.1016/j.oret.2017.07.012.
18. Ogata M, Oh H, Nakata A, et al. Displacement of submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration with subretinal injection of air and tissue plasminogen activator[J]. Sci Rep, 2022, 12(1): 22139. DOI: 10.1038/s41598-022-26289-6.
19. Garcia D, Mahieu L, Soubrane G, et al. Follow-up after surgery for hemorrhagic AMD[J]. J Fr Ophtalmol, 2016, 39(8): 661-667. DOI: 10.1016/j.jfo.2016.05.010.
20. Treumer F, Wienand S, Purtskhvanidze K, et al. The role of pigment epithelial detachment in AMD with submacular hemorrhage treated with vitrectomy and subretinal co-application of rtPA and anti-VEGF[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2017, 255(6): 1115-1123. DOI: 10.1007/s00417-017-3620-2.
21. Stanescu-Segall D, Balta F, Jackson TL. Submacular hemorrhage in neovascular age-related macular degeneration: a synthesis of the literature[J]. Surv Ophthalmol, 2016, 61(1): 18-32. DOI: 10.1016/j.survophthal.2015.04.004.
22. Iannetta D, De Maria M, Bolletta E, et al. Subretinal injection of recombinant tissue plasminogen activator and gas tamponade to displace acute submacular haemorrhages secondary to age-related macular degeneration[J]. Clin Ophthalmol, 2021, 15: 3649-3659. DOI: 10.2147/OPTH.S324091.
23. Sniatecki JJ, Ho-Yen G, Clarke B, et al. Treatment of submacular hemorrhage with tissue plasminogen activator and pneumatic displacement in age-related macular degeneration[J]. Eur J Ophthalmol, 2021, 31(2): 643-648. DOI: 10.1177/1120672119891625.
24. Erdogan G, Kirmaci A, Perente I, et al. Gravitational displacement of submacular haemorrhage in patients with age-related macular disease[J]. Eye, 2020, 34(6): 1136-1141. DOI: 10.1038/s41433-019-0720-8.
25. Boiché M, Angioi-Duprez K, Conart JB, et al. Treatment of hematomas in age related macular degeneration by vitrectomy and subretinal injection of r-tPA: Preliminary results (French translation of the article)[J]. J Fr Ophtalmol, 2020, 43(1): 43-50. DOI: 10.1016/j.jfo.2019.02.016.
26. Avcı R, Mavi Yıldız A, Çınar E, et al. Subretinal coapplication of tissue plasminogen activator and bevacizumab with concurrent pneumatic displacement for submacular hemorrhages secondary to neovascular age-related macular degeneration[J]. Turk J Ophthalmol, 2021, 51(1): 38-44. DOI: 10.4274/tjo.galenos.2020.72540.
27. Jeong S, Park DG, Min S. Management of a submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration: a comparison of three treatment modalities[J]. J Clin Med, 2020, 9(10): 3088. DOI: 10.3390/jcm9103088.
28. Lüke M, Januschowski K, Warga M, et al. The retinal tolerance to bevacizumab in co-application with a recombinant tissue plasminogen activator[J]. Br J Ophthalmol, 2007, 91(8): 1077-1082. DOI: 10.1136/bjo.2006.111260.
29. Hillenkamp J, Surguch V, Framme C, et al. Management of submacular hemorrhage with intravitreal versus subretinal injection of recombinant tissue plasminogen activator[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2010, 248(1): 5-11. DOI: 10.1007/s00417-009-1158-7.
30. Chen CY, Hooper C, Chiu D, et al. Management of submacular hemorrhage with intravitreal injection of tissue plasminogen activator and expansile gas[J]. Retina, 2007, 27(3): 321-328. DOI: 10.1097/01.iae.0000237586.48231.75.
31. Wu TT, Kung YH, Hong MC. Vitreous hemorrhage complicating intravitreal tissue plasminogen activator and pneumatic displacement of submacular hemorrhage[J]. Retina, 2011, 31(10): 2071-2077. DOI: 10.1097/iae.0b013e31822528c8.
32. Hyun L, Seop H, Joon L, et al. Risk factors for breakthrough vitreous hemorrhage after intravitreal tissue plasminogen activator and gas injection for submacular hemorrhage associated with age related macular degeneration[J]. PLoS One, 2020, 15(12): e0243201. DOI: 10.1371/journal.pone.0243201.
33. Al-Hity A, Steel DH, Yorston D, et al. Incidence of submacular haemorrhage (SMH) in Scotland: a Scottish Ophthalmic Surveillance Unit (SOSU) study[J]. Eye, 2019, 33(3): 486-491. DOI: 10.1038/s41433-018-0239-4.
34. Szeto SKH, Tsang CW, Mohamed S, et al. Displacement of submacular hemorrhage using subretinal cocktail injection versus pneumatic displacement: a real-world comparative study[J]. Ophthalmologica, 2024, 247(2): 118-132. DOI: 10.1159/000537953.
35. Barzelay A, Daniels A, Cohen GY, et al. Pneumatic displacement with intravitreal tPA injection versus vitrectomy with sub retinal tPA injection in small and medium sub macular hemorrhages- a multicenter comparative study[J]. BMC Ophthalmol, 2024, 24(1): 218. DOI: 10.1186/s12886-024-03468-9.
36. Lu AQ, Prensky JG, Baker PS, et al. Update on medical and surgical management of submacular hemorrhage[J]. Expert Rev Ophthalmol, 2020, 15(1): 43-57. DOI: 10.1080/17469899.2020.1725474.
37. Shaheen A, Mehra D, Ghalibafan S, et al. Efficacy and safety of anti-VEGF injections and surgery for age-related macular degeneration-related submacular hemorrhage[J]. Ophthalmol Retina, 2025, 9(1): 4-12. DOI: 10.1016/j.oret.2024.07.024.
38. Tranos P, Tsiropoulos GN, Koronis S, et al. Comparison of subretinal versus intravitreal injection of recombinant tissue plasminogen activator with gas for submacular hemorrhage secondary to wet age-related macular degeneration: treatment outcomes and brief literature review[J]. Int Ophthalmol, 2021, 41(12): 4037-4046. DOI: 10.1007/s10792-021-01976-x.
39. He X, Cao W, Wang Z, et al. Efficacy evaluation of tissue plasminogen activator with anti-vascular endothelial growth factor drugs for submacular hemorrhage treatment: a meta-analysis[J]. J Clin Med, 2023, 12(3): 1035. DOI: 10.3390/jcm12031035.
40. Jackson TL, Bunce C, Desai R, et al. Vitrectomy, subretinal Tissue plasminogen activator and Intravitreal Gas for submacular haemorrhage secondary to Exudative Age-Related macular degeneration (TIGER): study protocol for a phase 3, pan-European, two-group, non-commercial, active-control, observer-masked, superiority, randomised controlled surgical trial[J]. Trials, 2022, 23(1): 99. DOI: 10.1186/s13063-021-05966-3.
41. Gabrielle PH, Delyfer MN, Glacet-Bernard A, et al. Surgery, tissue plasminogen activator, antiangiogenic agents, and age-related macular degeneration study: a randomized controlled trial for submacular hemorrhage secondary to age-related macular degeneration[J]. Ophthalmology, 2023, 130(9): 947-957. DOI: 10.1016/j.ophtha.2023.04.014.