角膜疾病患者使用无防腐剂奥布卡因滴眼液的安全性与有效性研究：一项前瞻性单臂临床试验
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关键词
摘要
目的：评估无防腐剂的0.4%盐酸奥布卡因滴眼液在角膜疾病患者接受需要眼表麻醉的检查项目时的安全性与有效性。通过观察其在健康参与者及轻中度干眼症患者中的应用效果，为临床角膜疾病检查提供参考依据。方法：采用前瞻性单臂临床试验，在2025年1月—3月招募于乐山爱尔眼科医院门诊就诊的健康成年人和干眼症患者。研究眼优先选择基线时荧光素钠角膜染色(corneal fuorescein staining, CFS)评分更低眼别，如两眼一致则选取结膜丽丝胺绿染色(conjunctival lissamine green staining, CGLS)评分更低眼别，如CFS和CGLS一致，则选择荧光素钠泪膜破裂时间(fluorescein tear film break-up time, FBUT)高的眼别，如双眼CFS、CGLS、FBUT数值相同则选取右眼。所有参与者将使用无防腐剂0.4%盐酸奥布卡因滴眼液1~2滴。在使用前、使用后5、20 min收集研究眼的疼痛评分以及眼表数据(CFS、CGLS、FBUT)。本研究主要结局为安全性，次要结局为基线疼痛数字评定量表(numerical rating scale, NRS)评分≥1分的研究眼滴用盐酸奥布卡因5、20 min后NRS。结果：共纳入53例参与者(53眼)，均为汉族，中位年龄39岁(四分位数间距：32.00~53.00)，女性占54.7%(29/53)，其中17% (9/53)为轻中度干眼症患者。滴用盐酸奥布卡因后研究眼FBUT、CFS、CGLS等指标在5 min和20 min时与基线差异均无统计学意义 (P均>0.05)。基线NRS评分≥1分的患者共20例，其研究眼NRS评分在滴用盐酸奥布卡因后5 min和20 min下降，与基线比较差异均有统计学意义(P<0.001)。结论：无防腐剂0.4%盐酸奥布卡因滴眼液用于健康参与者或轻中度干眼症患者眼表安全性高，使用者耐受性良好，滴用后5 min和20 min对有眼表疼痛感觉的患者有镇痛效果，并且在使用期间对参与者角膜、结膜以及泪膜稳定性无明显影响。
全文
文章亮点
1 关键发现
• 另辟视角，选取常见角膜疾病患者进行眼表检查及系列治疗，证明了无防腐剂的奥布卡因滴眼液对于眼表的安全性和镇痛效果是安全和有效的。
2 已知与发现
• 无防腐剂奥布卡因滴眼液麻醉广泛应用于眼科各个亚专业，但对于眼表的影响目前无相关研究。
3 意义与改变
• 通过角膜结膜染色、泪膜破裂时间及疼痛量表等维度，对无防腐剂奥布卡因滴眼液的安全性及有效性再次进行评估。
表面麻醉药物广泛应用于白内障手术、青光眼手术和各种屈光手术等眼科手术[1-2]，以及眼科诊断和眼部疾病治疗，常用药物包括丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、利多卡因等[3-4]。0.4%盐酸奥布卡因滴眼液是眼科手术常用的表面麻醉剂，具有麻醉起效快、持续时间长且镇痛作用强等特点[5-6]。然而，传统含防腐剂的麻醉滴眼液长期使用可能加重眼表损伤，例如苯扎氯铵等防腐剂可破坏泪膜稳定性、诱发角膜上皮细胞凋亡，尤其对已有眼表损伤的干眼症患者风险更高[7-8]。此外，尽管防腐剂具有抗菌作用，但研究显示眼科门诊使用频繁的瓶装眼药水，尤其是局部麻醉眼药水存在较高的污染风险[9-11]。因此，无防腐剂配方的单剂量滴眼液开发成为优化表面麻醉安全性的关键方向[12]。近年研究显示，玻璃酸钠滴眼液的单剂量无防腐剂设计能减少角膜染色评分并改善干眼症状[13]。类似地，研究显示无防腐剂单剂量盐酸奥布卡因滴眼液可有效安全控制准分子激光屈光性角膜切削术术后早期疼痛，可避免局部麻醉药滥用现象[14]，并且在眼科检查中可帮助提高检查图像质量[15]。但目前尚无研究评估无防腐剂0.4%盐酸奥布卡因滴眼液用于健康参与者和轻中度干眼症参与者眼表的安全性及其镇痛效果。本研究拟通过一项单臂临床试验评估无防腐剂0.4%盐酸奥布卡因滴眼液在角膜病科就诊的参与者中的眼表安全性以及镇痛作用。
1 对象与方法
1.1 研究设计与对象
本研究为一项前瞻性单臂临床试验，于2025年1月—3月招募就诊于乐山爱尔眼科医院角膜科门诊的患者。
纳入标准：年龄在18岁以上，自愿参与本研究。排除标准：研究眼诊断为重度干眼[16]、圆锥角膜、角膜营养不良、角膜瘢痕等角结膜疾病；1个月内研究眼有其他眼部手术史或外伤史；1个月内曾参加或正在参加其他临床试验者；已知研究眼对试验药物及其中的任何辅料成分过敏或存在使用禁忌证；已知研究眼对本研究拟使用的检测试剂如荧光素、丽丝胺绿等过敏；全身系统性疾病或妊娠。
本研究中的研究眼优先选择基线时荧光素钠角膜染色(corneal fluorescein staining, CFS)评分更低眼别，如两眼一致则选取结膜丽丝胺绿染色(conjunctival lissamine green staining, CLGS)评分更低眼别，如CFS和CGLS一致，则选择荧光素钠泪膜破裂时间(fluorescein tear film break-up time, FBUT)高的眼别，如双眼CFS、CGLS、FBUT数值相同则选取右眼。本研究遵循赫尔辛基宣言，所有参与者均签署了知情同意书，乐山爱尔眼科医院伦理委员会批准了本研究(批件号：IRM20250001)。
1.2 方法
1.2.1 干预方案及随访计划
研究眼均接受盐酸奥布卡因滴眼液(0.4%，0.5 mL︰2 mg，日本参天制药株式会社)1~2滴，于基线(滴用盐酸奥布卡因滴眼液前)，滴用盐酸奥布卡因滴眼液5、20 min后进行眼疼痛数字评定量表(numerical rating scale, NRS)、CFS、CGLS、FBUT评估。
1.2.2 结局指标
本研究的主要结局为眼表安全性，使用CFS、CGLS、FBULT评估。次要结局为盐酸奥布卡因滴眼液滴眼后5 min、12 min时基线NRS≥1分的研究眼NRS得分。
NRS：NRS评分准确简明，曾被美国疼痛学会视为疼痛评估的金标准[17]。评分规则：患者要在4 种大类别，共11 种评分(0~10分)中选择：即无疼痛(0分)、轻度疼痛(1~3分)、中度疼痛(4~6分)、重度疼痛(7~10分)[18]。
CFS：生理盐水湿润眼表角结膜染色试纸(辽宁美滋林药业有限公司)荧光素钠端，分别行左眼和右眼角膜染色，裂隙灯钴蓝光下观察，嘱患者自然眨眼3~4次后保持睁眼，根据美国国家眼科研究所(National Eye Institute，NEI)评价标准[19]对5个部位[角膜中央(直径5 mm)、上部、颞侧、鼻侧和下部]的荧光素染色程度进行评分，角膜上皮无着色记为0 分、角膜上皮无着色面积<1/3记1分、角膜上皮无着色面积<1/2记2分、角膜上皮无着色面积>1/2记3分。每个区域0~3分，计算总分(0~15分)，测量3次取平均值。
CLGS：生理盐水湿润眼表角结膜染色试纸(辽宁美滋林药业有限公司)丽丝胺绿端，分别行左眼和右眼结膜染色，裂隙灯钴蓝光下观察，嘱患者自然眨眼3~4次后保持睁眼，国际干燥综合征临床合作联盟(Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance, SICCA)眼表染色评分法[20]将眼表分为鼻侧结膜、颞侧结膜以及角膜3个区域。其中角膜区域使用荧光素钠染色(如上述)，无着染计0分，1~5个着染点计1分，6~30个着染点计2分，＞30个着染点计3分。另外，如出现片状着染、瞳孔区着染或者角膜丝状物中任意1项总分加1分，累计为总分(0~6分)。
FBUT： CFS检测同时，荧光素分别行左眼和右眼眼表染色，裂隙灯钴蓝光下观察，嘱患者自然眨眼3~4次后保持睁眼，双眼平视前方，从末次瞬目至角膜出现首个黑斑的时间为泪膜破裂时间，测量3次取平均值。
1.3 统计学方法
本研究主要终点为安全性，依据纳入和排除标准筛选受试者，最终纳入53人。本研究的安全性分析集(safety set, SS)包括所有研究眼使用盐酸奥布卡因且有1次安全性评估的患者，用于安全性分析。疗效分析集包括基线NRS≥1的患者，用于次要终点的分析。
计数资料采用频数(n)及百分比(%)描述。计量资料的正态性检验采用Shapiro-Wilk方法，并采用均数±标准差(Mean±SD)描述，不符合正态分布计量资料采用中位数(Median)及四分位数间距(IQR)描述。服从正态分布且为配对设计的计量资料采用配对t检验，不服从正态分布的计量资料采用Wilcoxon符号秩检验。
采用R软件(Version 4.4.0)进行数据统计，所有检验均为双侧检验， = 0.05。
2 结果
2.1 一般资料
本研究共纳入53例参与者(53眼)，均纳入安全性分析集。所有参与者均为汉族，中位年龄39岁(IQR：32~53岁)，女性29例，占54.7%。其中9名(17.0%)为轻中度干眼症患者。滴用盐酸奥布卡因滴眼液前，参与者中位CFS评分为0分(IQR：0~0分)，中位CLGS评分为0分(IQR: 0~2分)，中位FBUT为4分 (IQR：3~5分)，中位NRS评分为0分(IQR：0~1分)。基线时20例参与者(20眼)NRS评分不少于1分，纳入疗效分析集 (表1)。
|
参与者特征 |
参与者(n=53) |
|
年龄/岁，Median (IQR) |
39 (32, 53) |
|
性别[n(%)] |
|
|
女 |
29 (54.7) |
|
男 |
24 (45.3) |
|
汉族[n (%)] |
53 (100) |
|
干眼症患者[n (%)] |
9(17.0) |
|
CFS评分/分, Median (IQR) |
0 (0, 0) |
|
FBUT/s, Median (IQR) |
4 (3, 5) |
|
CLGS评分/分, Median (IQR) |
0 (0, 2) |
|
NRS评分/分, Median (IQR) |
0 (0, 1) |
|
NRS评分[n (%)] |
|
|
0分 |
33 (62.3) |
|
≥1分 |
20 (37.7) |
IQR，四分位数间距; CFS，角膜荧光素染色; FBUT, 荧光素钠泪膜破裂时间; CLGS, 结膜丽丝胺绿染色; NRS，疼痛数字评定量表。
IQR, Interquartile Range; CFS, corneal fluorescein staining; FBUT, fluorescein tear film break-up time; CLGS, conjunctival lissamine green staining; NRS, numerical rating scale.
2.2 安全性
安全性分析集中，研究眼滴用盐酸奥布卡因后5 min与20 min CFS评分以及FBUT与基线相比差异无统计学意义(均P>0.05)。与基线相比，研究眼滴用盐酸奥布卡因后5 min CGLS评分无明显变化，20 min CGLS评分升高，但各访视点与基线比较差异均无统计学意义(均P>0.05) (表2)。
|
变量 |
基线 |
5 min |
20 min |
|
CFS评分/分 |
0 (0, 0) |
0 (0, 0) |
0 (0, 0) |
|
统计量(Z)，P |
|
−0.272, 0.785 |
−0.552, 0.581 |
|
CLGS评分/分 |
0 (0, 2) |
0 (0, 2) |
1 (0, 2) |
|
统计量(Z)，P |
|
−0.707, 0.480 |
−0.707, 0.480 |
|
FBUT/秒 |
4 (3, 5) |
4 (3, 5) |
4 (3, 5) |
|
统计量(Z)，P |
/ |
−0.351, 0.726 |
−0.156, 0.876 |
定量资料表示为中位数(四分位数间距)；Z和P分别为Wilcoxon符号秩检验比较相应访视点疗效指标与基线差异的统计量和检验结果。
Quantitative data are presented as median (interquartile range); The Z and P values represent the statitics and test results of the Wilcoxon signed-rank test comparing the efficacy indicators at the corresponding visit points with baseline.
2.3 疗效指标
在疗效分析集中，与基线相比，参与者研究眼使用盐酸奥布卡因滴眼液5 min(Z=−3.981，P<0.001)、20 min(Z=−4.093，P<0.001)NRS评分下降，不同访视点与基线比较差异均有统计学意义(表3)。
|
变量 |
基线 |
5 min |
20 min |
|
NRS评分/分 |
1 (1, 2) |
0 (0, 0) |
0 (0, 0) |
|
统计量(Z)，P |
|
−3.981, <0.001 |
−4.093, <0.001 |
定量资料表示为中位数(四分位数间距)；Z和 P 使用Wilcoxon符号秩检验比较相应访视点疗效指标与基线差异的统计量和检验结果。
Quantitative data are presented as median (interquartile range); The Z and P values represent the statitics and test results of the Wilcoxon signed-rank test comparing the efficacy indicators at the corresponding visit points with baseline.
3 讨论
眼表麻醉药物在眼科检查以及手术中应用广泛，其通过可逆性阻断钠离子通道而有效抑制角膜、结膜以及巩膜的疼痛信号传导[3]。0.4%盐酸奥布卡因滴眼液是眼科手术常用的表面麻醉剂型。既往研究显示其表面麻醉强度优于比丁卡因，并且起效时间短，健康参与者滴用后30 s，其角膜敏感度显著下降，持续约30 min[21]，可以满足绝大多数眼科手术的时间需求。
苯扎氯铵等是眼表麻醉药物中常见的防腐剂，但其可破坏角膜上皮紧密连接，导致药物渗透性增加和眼表毒性[22]。因此不含防腐剂的单剂量眼表麻醉药物正逐渐成为眼科局部麻醉的首选用药。本研究评估了无防腐剂的单剂量0.4%盐酸奥布卡因滴眼液在健康参与者和轻中度干眼症患者中的安全性和镇痛效果。结果显示研究眼使用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液5 min和20 min时，泪膜破裂时间与滴用前无差异。这与既往研究结果一致[23]，表明无防腐剂的单剂量0.4%盐酸奥布卡因滴眼液不会降低泪膜稳定性，有望用于泪膜稳定性评估。除泪膜稳定性外，一项纳入30例(59眼)接受全飞秒激光微小切口角膜基质透镜取出术(small incision lenticule extraction, SMILE)患者的前瞻性研究显示，患者滴用奥布卡因滴眼液前后角膜及角膜上皮厚度及其均匀性分布无明显变化[24]。另一项对比TransPRK术后应用盐酸奥布卡因滴眼液与玻璃酸钠滴眼液的研究显示，2组患者平均角膜上皮缺损面积以及平均角膜内皮细胞密度均接近，并且在术后1个月内均未出现持续性角膜上皮缺损、基质浸润或角膜混浊[25]。这与本研究结果一致，即研究眼滴用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液5 min和20 min时，角膜以及结膜染色与基线相比无差异。以上结果表明0.4%盐酸奥布卡因滴眼液具有良好的眼表安全性。
本研究疗效结果表明无防腐剂0.4%盐酸奥布卡因滴眼液用药后5 min可缓解眼部疼痛并持续至20 min。虽然本研究并未涉及眼科侵入性操作，但药物镇痛持续时间与既往研究类似。一项纳入192例(192眼)接受玻璃体腔内注射患者的前瞻性研究显示，0.4%奥布卡因滴眼液和0.5%丁卡因滴眼液用药后7~20 min玻璃体腔内注射，自我报告无痛及轻度疼痛的患者比例最高[26]。但有研究显示丁卡因滴眼后健康参与者报告的灼烧和不适感明显高于奥布卡因[21]，提示0.4%奥布卡因有良好的安全性，并且可满足多数眼科手术及操作的麻醉需求，尤其适用于需快速起效的日间手术场景。
本研究纳入的对象主要为健康参与者及轻中度干眼症患者，因角膜科接诊患者多为干眼和拟行角膜屈光手术患者，在角膜科检查中表面麻醉剂的应用较为常见。遂在真实临床场景下纳入此类人群观察其在接受眼表麻醉时眼表体征和麻醉效果更具代表性，有助于全面评估无防腐剂奥布卡因滴眼液在实际临床应用中的安全性与有效性。
本研究具有以下局限性：样本量较小，观察时间窗相对较短，缺乏长期使用眼表的安全性评估以及与含防腐剂制剂的直接对照。未来研究将进一步扩大样本量，延长观察时间，并拟通过随机对照试验比较不同制剂的安全性。
综上所述，本研究显示无防腐剂0.4%盐酸奥布卡因滴眼液用于角膜科接受检查的患者眼表具有良好的安全性，参与者研究眼角膜、结膜以及泪膜稳定性未受影响，并且对于有眼表疼痛症状的患者具有良好的镇痛作用，有望广泛应用于角膜科检查及其他眼科临床实践中。
声明
作者在研究和论文撰写中未使用生成式人工智能，所有作者对内容的真实性、完整性和科学性负责。所有科学贡献和智力劳动均由所有作者共同完成。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
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基金
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