文章亮点

1. 关键发现

• 本文通过对全球疾病负担研究(global burden of disease, GBD)的数据分析，发现1990—2021年中国儿童视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)发病率显著上升，但死亡率和伤残调整寿命年率持续下降。女性及2~4岁儿童负担更重，疾病分布呈现明显社会经济差异。

2. 已知与发现

• 系统揭示中国RB疾病负担的长期趋势与人口学模式，并证实社会人口指数(socio-demographic index, SDI)与疾病负担呈显著负相关。

3. 意义与改变

• 为中国RB防控策略制定提供了依据，需重点关注医疗资源区域均衡分配，提升基层诊疗水平。

 

        视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)是婴幼儿时期最常见的眼内恶性肿瘤，主要由抑癌基因RB1的双等位基因失活所驱动，少数病例与MYCN基因扩增等因素相关。该疾病好发于3岁以下儿童，典型临床特征包括白瞳症、斜视等。若疾病进展，病变可突破眼球，发生眼外浸润甚至远处转移^[1] 。近年来，随着化学治疗(化疗)和局部治疗等治疗方式的综合应用，RB的治疗目标已从传统的保生命，逐步发展到保眼球和保视力。然而，全球范围内仍存在明显的诊疗差异，在不同地区，RB患儿生存率存在巨大差异^[2] 。

        据报道，自1990—2021年，全球十岁以下儿童患RB的病例数呈现上升趋势，增加了34%。1990—2019年发病率和患病率均呈上升趋势，而2019—2021年发病率和患病率急剧下降。其中，东亚地区的发病率和患病率增长最快。同时，RB在0~6 d、2~4岁年龄段儿童的负担最重，5岁及以上儿童疾病负担占比相对最低^[3-4]。有研究表示，近几十年来RB的治疗结果在全球范围内有所改善，但在较高收入和较低收入国家之间仍然存在巨大差异。来自高收入国家的RB患者通常能够在疾病的早期得到诊断，因此很有可能存活。相比之下，来自较低收入国家的患者诊断时已是疾病晚期，许多患者有眼外扩展，甚至已经发生转移，预后较差。在低收入和中低收入国家，更需要有针对性地制定医疗政策，提高教育水平和医疗保健可及性，增加政府医疗保健支出等^[5-6]。为了能够更好地预防和减轻RB疾病负担、制定更有效的政策和更合理地分配资源，从大数据角度对RB疾病负担开展研究，具有重要参考意义。

        尽管许多研究已经报告了RB的全球、区域和国家负担，并探索了区域差异及其原因，但目前并没有研究分析中国儿童的RB疾病负担情况及性别年龄模式，也缺乏对中国不同地区差异的深入分析。全球疾病负担研究(global burden of disease, GBD)是一个由美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所主导的全球健康数据库。它系统性地量化了全球204个国家和21个地区从1990年至今，由数百种疾病、伤害和风险因素导致的健康损失，包括RB。GBD地区由地理上接近且流行病学相似的国家和地区组成^[7-8]。本研究是一项基于人群的回顾性分析，使用来自全球健康数据交换数据库(Global Health Data Exchange)的GBD 2021的横断面研究数据，回顾性分析了中国1990—2021年5岁以下儿童RB的疾病负担，包括发病率、死亡率和伤残调整寿命年(disability-adjusted life years, DALYs)随时间变化的趋势分析和年龄、性别相关分层分析，并与亚洲、全球负担进行对比。此外，本研究还探讨了RB负担与社会人口指数(socio-demographic index, SDI)的相关性。旨在为减轻国家RB疾病负担、制定公共卫生策略提供科学依据。

1. 对象与方法

1.1 研究设计和数据来源

        从GBD 2021研究中分别提取1990—2021年中国、亚洲、全球年龄小于5岁的RB患者的疾病负担数据，包括RB流行病例数、年龄标准化发病率(age-standardized incidence rate, ASIR)、年龄标准化死亡率(age-standardized mortality rate, ASMR)和年龄标准化DALY率(age-standardized DALY rate, ASDR)以及95%不确定区间，同时还包含了性别、SDI等信息。数据显示，中国4岁以上至5岁以下儿童RB病例数极少，因而本研究选取小于1岁、12~23月龄和2~4岁共3个年龄组别进行亚组趋势分析。

        DALYs是量化疾病总体负担的核心指标，计算为因早逝损失的寿命年(years of life lost, YLLs)与因残疾损失的健康寿命年(years lived with disability, YLDs)之和。YLLs由死亡人数与标准预期寿命的差额得出，衡量早死导致的寿命损失。YLDs则由患病人数、残疾持续时间和残疾权重(0~1，代表健康损失严重程度)相乘得出，量化非致命健康状况下的生命质量折损。两者相加所得的DALYs值，反映了死亡与残疾对健康的影响^[9]。

        SDI是一个反映影响健康结果的社会和经济条件的参数。取值范围为0到1，SDI由3项经规范化处理后的指标的几何平均构成：25岁以下的个人的总和生育率，15岁及以上的个人的平均受教育年限和人均分配收入。SDI 越低，代表生育率越高、教育水平越低、收入越低，即社会发展水平越低，其中 SDI为0 表示最低的发展状态^[4]。

1.2 数据统计与分析

        本研究通过评估流行病例数、患病率、死亡率和DALYs及相应的95%不确定性区间(uncertainty interval, UI)来分析RB的疾病负担。为消除人口年龄结构差异的影响，所有比率均采用世界标准人口进行年龄标准化，并以每十万人为单位进行报告。

        为了评估负担趋势，本研究利用Jionpoint回归模型进行分析。该模型通过对比率进行对数变换，并根据二项式近似计算标准误差。变化程度使用年度变化百分比(annual percent change, APC)和平均年度变化百分比(average annual percent change, AAPC)值及其相应的95%置信区间(CI)进行量化。再通过蒙特卡罗排列检验确定连接点对应的 P 值(检验水准α=0.05)。

        Jionpoint回归分析中，APC是衡量各分段区间趋势变化率的统计指标，其数值代表相应时间段内趋势线的斜率。而AAPC则是对整个研究期间趋势的整体性概括，用于反映该时期内疾病负担总体呈上升、下降或稳定态势。AAPC的计算基于从Jionpoint回归模型所获得的各阶段APC值，按其对应时间区间的长度进行加权平均求得。

        为评估RB疾病负担与SDI之间的关联，本研究采用Spearman秩相关进行分析。该方法适用于非正态分布变量，其适用性经Shapiro-Wilk检验确认(RB负担与SDI均不符合正态分布，P<0.000 1)。为进一步可视化两者间的潜在非线性关系，同时应用局部加权回归平滑(locally estimated scatterplot smoothing, LOESS)进行拟合。

        所有数据分析和可视化均使用R软件（版本4.2.2）进行。如果双尾P值小于0.05或95％UI不包括零，则结果被解释为具有统计学意义。同时，利用Excel软件进行数据的初步整理以及部分结果的整理，使用GraphPad prism 8.3.0和Adobe Illustrator 2024软件对部分图表进行调整。

2. 结果

2.1 1990—2021年中国、亚洲及全球RB负担、趋势及比较

        2021年，中国儿童RB发病例数为952.02(95%UI: 363.49~1522.36)，亚洲为2 492.06 (95%UI: 1 232.25~3 657.52)，全球为5 378.06(95%UI: 3 185.93~7 265.46)；同年，中国儿童RB死亡例数为58.12(95%UI: 24.02~89.58)，亚洲为726.31(95%UI: 387.71~1076.27)，全球为2 439.30(95%UI：1477.05~3361.68)。2021年，中国儿童RB发病例数约占亚洲总例数的38.2%，占全球总数的17.7%，而中国儿童RB死亡例数和DALYs仅约占亚洲总数8%，约占全球总数2%。

        2021年中国RB的 ASIR为1.23/10万(95%UI: 0.47~1.96)，比1990年增长了将近3倍(ASIR = 0.47，95%UI: 0.24~0.78)，1990—2021年ASIR的AAPC为2.87%(95%CI: 2.38~3.36)。尽管2021年中国RB的ASIR高于亚洲(ASIR = 0.73，95% UI: 0.36~1.07)和全球(ASIR = 0.82，95% UI: 0.48~1.10)水平，且中国、亚洲和全球在1990—2019年均呈现ASIR不断升高的趋势，但值得注意的是，自2019—2021年，我国RB的ASIR急剧下降，与亚洲/全球患病率的差距显著缩小(图1)。

图A–C：分别展示了中国 (A)、亚洲 (B) 和全球 (C) 视网膜母细胞瘤的年龄标准化发病率随时间的变化。图中黑点为实际观测值，折线段表示不同时间段的Joinpoint拟合趋势。图D–F：分别展示了中国 (D)、亚洲 (E) 和全球 (F) 视网膜母细胞瘤的年龄标准化死亡率变化趋势。图G–I：分别展示了中国 (G)、亚洲 (H) 和全球 (I) 视网膜母细胞瘤的年龄标准化伤残调整寿命年率趋势。

Panels A–C: Temporal trends in age-standardized incidence rates of retinoblastoma in China (A), Asia (B), and globally (C). Observed data points are shown as black dots, with piecewise line segments representing Joinpoint-fitted trends across different time periods. Panels D–F: Temporal trends in age-standardized mortality rates of retinoblastoma in China (D), Asia (E), and globally (F). Panels G–I: Temporal trends in age-standardized disability-adjusted life-year (DALY) rates of retinoblastoma in China (G), Asia (H), and globally (I).

        2021年中国RB的ASMR和ASDR分别为0.07/10万(95% UI: 0.03 ~ 0.12)和7.25/10万(95% UI: 2.95 ~ 11.32)，均明显低于亚洲和全球水平。从1990—2021年，中国RB的ASMR和ASDR总体均呈下降趋势，AAPC分别为−4.02% (95%CI: −4.72~−3.31)和−3.72% (95%CI: −4.42~−3.02)。其中，2019年后，下降趋势最显著。同期亚洲和全球RB的ASMR和ASDR也呈总体下降趋势，但下降幅度小于中国(图1和表1)。

Location	Measure	1990		2021		1990—2021 AAPC
				All-ages cases	Age-standardized rates per 100 000 people		All-ages cases	Age-standardized rates per 100 000 people
				n (95% UI)	n (95% UI)	n (95% UI)	n (95% UI)	n (95% CI), %
China	Incidence	520.83 (264.99, 867.65)	0.47 (0.24, 0.78)	952.02 (363.49, 1522.36)	1.23 (0.47, 1.96)	2.87 (2.38, 3.36)
	Mortality	292.11 (151.03, 457.42)	0.26 (0.14, 0.41)	58.12 (24.02, 89.58)	0.07 (0.03, 0.12)	−4.02 (−4.72, −3.31)
	DALYs	25 837.85 (13372.44, 40 407.50)	23.11 (11.96, 36.14)	5 633.01 (2 293.60, 8 791.99)	7.25 (2.95, 11.32)	−3.72 (−4.42, −3.02)
Asia	Incidence	1 661.84 (869.71, 2 434.17)	0.44 (0.23, 0.65)	2 492.06 (1 232.25, 3 657.52)	0.73 (0.36, 1.07)	1.56 (1.28, 1.85)
	Mortality	1 229.44 (607.92, 1 753.00)	0.33 (0.16, 0.47)	726.31 (387.71, 1 076.27)	0.21 (0.11, 0.31)	−1.41 (−1.58, −1.24)
	DALYs	108 546.28 (53 736.13, 154 617.02)	28.94 (14.33, 41.23)	64 917.98 (34 798.60, 96 097.99)	18.97 (10.17, 28.08)	−1.37 (−1.53, −1.21)
Global	Incidence	4 023.05 (2 580.93, 5 208.43)	0.65 (0.42, 0.84)	5 378.06 (3 185.93, 7 265.46)	0.82 (0.48, 1.10)	0.67 (0.51, 0.83)
	Mortality	2 802.78 (1 576.49, 3 699.56)	0.45 (0.25, 0.60)	2 439.30 (1 477.05, 3 361.68)	0.37 (0.22, 0.51)	−0.64 (−0.78, −0.50)
	DALYs	247 441.07 (139 251.33, 325 651.58)	39.91 (22.46, 52.53)	215 955.43 (131 001.66, 297 552.76)	32.81 (19.90, 45.21)	−0.63 (−0.77, −0.49)

        Joinpoint分析显示，1990—2021年中国RB年龄标准化发病率呈现出先上升后下降的变化趋势，共有3个拐点，分别是1999年、2012年和2019年，1990—2019年ASIR呈上升趋势，其中1999—2012年上升趋势最大(8.61%)，2019—2021年下降幅度为25.88%。中国RB的ASMR和ASDR均呈一致下降趋势，且均有2个拐点，分别是2003年和2018年，这两项指标均在2018—2021年期间下降幅度最大，分别为21.50%和21.18%。1990—2021年中国RB的ASIR、ASMR和ASDR的变化趋势与亚洲和全球趋势基本一致，但拐点年份存在明显区别(图1)。

 

2.2 1990—2021年中国儿童RB负担的性别趋势

        从1990—2021年，中国男性与女性儿童RB的ASIR呈基本一致的变化趋势，从1990—1999年，呈逐步上升趋势，随后明显下降，但ASMR和ASDR的变化趋势存在性别差异，男性儿童在1990—2000年间的ASMR和ASDR明显下降，在2000—2010年间趋向平稳；女性儿童在1990—2000年间的ASMR和ASDR趋于平稳，在2000—2010年间明显下降。男性和女性的ASMR和ASDR在2011年后呈同步下降趋势(图2)。

        从性别对比来看，中国儿童的RB负担的所有指标(ASIR、ASMR和ASDR)均呈现女性高于男性的特点，但从1990—2021年，ASIR的性别差别基本一致，但对于ASMR和ASDR，2010年之前女性的RB负担显著高于男性，从2011—2021年性别差距明显缩小。

2.3 1990—2021年中国儿童RB负担的年龄趋势

        1990—2021年，2~4岁儿童始终是RB总体负担的主要来源(图3)，该年龄段发病例数、死亡例数和DALYs数均占比超过50%，均高于小于1岁和12~23月龄段。1990—1999年，小于1岁和2~4岁年龄组的RB疾病负担占比均呈缓慢下降趋势，但2020年和2021年，小于1岁和12~23月龄儿童的RB疾病负担占比明显增高，导致2~4岁年龄组的RB疾病负担占比显著下降，低于1999—2019年所有年份，而2020年和2021年小于1岁的RB疾病负担占比则高于所有历史年份(图3)。

2.4 1990—2021年中国儿童RB疾病负担与SDI的相关性

        将1990—2021年每年的RB疾病负担的年龄标准化指标与该年中国的SDI值进行相关分析，结果如图4所示， ASIR与SDI之间呈显著正相关性(R=0.90，95%CI: 0.811 ~ 0.953，P<0.001)，而ASMR和ASDR与SDI的相关性高度类似，它们均与SDI 呈负相关，相关系数分别为−0.93(95%CI: −0.967 ~ −0.866，P<0.001)和-0.92(95%CI: −0.957 ~ −0.831，P<0.001)。

3. 讨论

        本研究描述了1990—2021年间中国5岁以下婴幼儿RB的疾病负担及其变化趋势。在研究期间，该人群中RB的发病率整体上升，但开始出现下降的趋势。死亡率和DALYs逐渐降低。其中，2 ~ 4岁儿童的疾病负担最重，女性疾病负担也要高于男性。SDI与RB负担之间呈负相关，说明社会经济因素对RB负担有影响。与亚洲、全球相比，中国RB的发病率相对较高，但RB患者死亡率和DALYs更低，疾病负担更轻。

        中国RB疾病负担的变化，大致可以归因于以下几个因素。

        首先，中国在RB的早期诊断上实现了质的飞跃。近年来，由于对这种疾病的认识不断提高，以及医疗服务可及性的改善，患者就诊时的临床分期显著降低。一项覆盖了中国31个省份的RB患者的调查研究显示，近三十年来(1989—2017年)，中国RB患者确诊时的临床分期整体向早期倾斜。且随着时间的推移，出现玻璃体腔种植、虹膜新生血管及其他病理危险因素的患者比例逐渐下降^[10]。

        就诊断技术而言，在时代发展背景下，人工智能辅助下的疾病诊断技术层出不穷。有研究开发了RB深度学习助手161 ( deep learning assistant for retinoblastoma 161, DLA-RB )，可以准确地从正常的眼底和稳定的RB眼底中识别出活动性RB。诊断准确性和敏感性不劣于有着2 ~ 5年眼底检查经验的工作者。在偏远地区医院，DLA-RB 的应用能够弥补眼科医生数量和经验的不足，提高诊疗效率。相比将患者转诊至周边城市眼科中心，这种方法更节省时间并具有成本优势^[11]。

        其次，我国在RB治疗方面也取得了重要的进展。在2009年之前，晚期RB的主要治疗手段仍为眼球摘除术。随着20世纪90年代静脉化疗( intravenous chemotherapy, IVC )引入中国，系统治疗有效降低了眼球摘除率，外放射治疗被逐步淘汰。选择性眼动脉介入化疗( intra-arterial chemotherapy, IAC )于2009年在中国首次被采用，随后接受 IAC 的患者数量稳步增加，进一步推动了眼球保留率的提升^[10,12]。

        虽然新治疗方法疗效显著，但RB化疗后相关的不良反应普遍存在，并随着治疗时间的延长和给药周期数的增加而增多，常见的症状有恶心、呕吐和体质量减轻^[13] 。除此之外，给RB患者家庭带来的经济负担和RB患者照顾者的心理影响也不容小觑。尽管医保覆盖率有所提升，但多数来自欠发达地区的家庭仍须自费购买进口药械，并承担异地就医带来的食宿与照料等无补偿开支。照顾者的抑郁程度与其负担呈显著正相关^[14]。我国一项研究表明，在单侧病理高危型RB患者中，3个周期CEV(卡铂、依托泊苷和长春新碱)化疗的5年无病生存率非劣于6个周期CEV化疗。短疗程化疗在减轻患者日常生活干扰的同时，也显著降低了家庭经济和心理负担^[15]。

        总的来说，我国RB发病率的增长与早期诊断方法的进步密切相关，使患者在疾病发展的初始阶段就能够被诊断。也正是得益于疾病的早期诊断，新的治疗方法的应用，我国RB患者总体死亡率下降，临床预后也得到明显改善，疾病负担逐渐减轻。

        此外，值得注意的是，RB发病率在2020、2021年显著下降，这可能与新型冠状病毒感染(COVID-19)大流行有关。同时，我国相关专家于2019年共同编写了《中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南》，发表在《中华眼科杂志》，能够为全国广大地区眼科医师在临床实践中参照应用，大大提高了RB的规范诊治水平^[16]。相反，COVID-19对于死亡率和DALYs的下降趋势则没有影响。一项针对COVID-19对全球疾病死亡率影响的研究显示，在2020年和2021年，15岁以上年龄组的死亡率显著增加，取代了死亡率下降的长期趋势。而相比之下，5岁以下儿童死亡率基本未受大流行影响，并在全球范围内持续下降。这和本研究观察到的结果相符合^[17]。

        我国女性儿童RB疾病负担高于男性，与全球或其他国家研究观察到的无明显性别差异的结果不同^[4,18]。这种差异可能是由不同地区性别分布的不均衡性造成。据报道，对全球153个国家的RB患者进行性别比分析，亚洲和其他大陆之间的性别比差异显著^[19]。但随着社会经济水平和人民受教育程度的提高，这种性别差异也在逐渐减小。我国最新一次人口普查(2021年)结果显示总人口性别比为105.07(以女性为100)，与2010年的结果105.20基本持平，相比20世纪90年代性别比下降显著^[20]。这种变化和本研究结果相一致，我国男女儿童的RB负担差距在2011年后缩小，逐渐趋于一致。其次，GBD的数据是由算法模型对现有数据进行整合估算得出的。如果采集样本的地区在特定年份存在女性患儿的登记更为完整，或者女性死因归类更准确的情况，则可能在模型估算后放大女性的疾病负担，呈现出统计学上的性别差异。

        RB的疾病负担与不良结局在2~4岁儿童中最为严重，主要与诊断延迟及疾病侵袭性有关。年龄较大或携带可遗传突变的患儿，其全身转移、继发癌症及死亡的风险更高；同时，患儿家庭在面临如双侧眼球摘除等艰难治疗决策时，也承受着巨大的心理压力，这些因素共同影响了患儿的生存质量与预后^[4]。

        RB负担与发展差异显著相关。在SDI较低时，我国表现出较低的RB发病率和较高的死亡率与DALYs；而在SDI较高时，则表现出较高的RB发病率和较低的死亡率与DALYs。这种相关性很大部分与医疗保健的可及性、诊疗设施水平和受教育程度有关。在20世纪90年代，我国尚在发展阶段，整体医疗服务还不完善，诊疗水平和公众受教育程度也有待提高。因而RB诊断相对困难，一旦诊断，预后也较差，疾病负担较高。自21世纪以来，随着我国社会、经济、文化的飞速发展，RB在诊断和治疗上的难题逐渐被克服，疾病负担显著下降。此外，儿童卫生服务的分配不均是一个全球性问题，与发展水平密切相关^[21] ，我国RB负担在地区之间也因发展程度的不同而存在差异。已有研究表明，我国儿科医疗服务资源呈高度地理偏态分布，受教育程度较高的儿科医生和设备完善的三级医院主要聚集在经济发达地区，这些地区有着较高的诊疗能力^[22–23] 。在距离城市较远的地区，婴幼儿难以接受定期的儿童保健服务，也缺少具有相关经验的医师，使早期诊断变得更加困难。即使发现了异常，也因缺乏先进的治疗手段，患儿无法得到及时有效的治疗。另外，在社会和经济发展水平较低的地区，教育资源相对匮乏，公众对于RB的认知不足，一些父母最初不愿接受眼球摘除术，尤其是双侧疾病患者。患者在当地无法获得及时诊治途径以及充分的治疗，而前往附近大城市就医又增加了时间和经济成本，因而延误诊断或放弃治疗，从而影响患儿预后^[24] 。随着我国经济飞速发展，医疗服务的可及性和质量也大大提高。扶贫及基层医疗完善政策的实施，使区域间的医疗资源差距逐渐缩小，从而改善了患儿的诊疗条件和预后。

        除了上述的RB疾病负担特点和变化趋势，本研究还发现，中国RB总体负担低于亚洲或全球水平。这样的发现令人欣喜与振奋，其背后的防控经验是今后继续加强RB防控的铺路石。首先，我国在RB的早期诊断上做了许多努力。对于有家族史的高危产妇，可在产前进行基因检测、B超、羊水穿刺等早期筛查。通过红光照射、麻醉下散瞳眼底检查等方法进行新生儿筛查。此外，我国各医疗机构和卫生部门还重视关于RB疾病知识的宣传，提高了家长的警觉性。当小儿出现“猫眼”、斜视或眼球震颤时，就要及时前往儿科就诊。中国RB患儿的确诊时间不断提前。肿瘤在尚未发生转移时就被发现和治疗，治愈率显著提高，眼内期RB患儿的1年生存率可达95%，5年生存率达83%^[10]。其次，我国顶尖医疗中心的RB治疗水平不亚于全球先进水平。多元治疗方法(如激光治疗、冷冻治疗、经瞳孔热疗、玻璃体腔注射化疗、选择性眼动脉介入化疗、巩膜敷贴放射治疗、手术治疗等)和个性化治疗方案的制定，显著提高了保眼率，降低了疾病负担^[16,25]。此外，我国建立了较为完善的分级诊疗体系。乡镇卫生院、社区卫生服务中心和妇幼保健中心的建立，大大加强了基本公共卫生服务的能力。各种医疗援助政策和医学交流学习班的开展，提高了基层初级诊治能力。基层医院发现疑似病例后，能较快速地将患儿转诊至北京、上海、广州等地的国家级RB诊疗中心。同时，我国经济的持续发展和医疗保障体系的完善，使得大多数家庭能够负担RB诊治费用。也通过医疗报销比例的倾斜，鼓励居民首选基层就医，促进分级诊疗。然而，我国的全国性肿瘤登记系统仍在不断完善之中，在信息不发达的偏远地区，可能存在漏报，导致疾病负担被低估。

        本研究揭示了中国1990—2021年5岁以下儿童RB患者的疾病负担及其变化趋势。近年来我国RB诊疗、临床预后都有明显改善，与亚洲、全球差距也在逐渐减小，但还需强调在国家和地区层面更好地了解儿童RB负担，提供更广泛、更加平衡的医疗资源。增加早期诊断和卫生服务的可及性，人工智能医疗可以作为缩小地区差距的有效措施，让基层尤其是偏远地区的患者更多地获得优质的医疗服务。

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