文章亮点

1. 关键发现

• 在滴眼液开发过程中，pH调节剂、增稠剂、稳定剂、促渗剂等辅料及智能递送系统已被系统性应用，以全面提升产品的有效性与安全性。这些技术的应用呈现出明确的规律与趋势，为眼科创新药物的递送及新型制剂的研发提供了关键的科学基础。

2. 已知与发现

• 滴眼液的应用仍面临诸多挑战，药物生物利用度普遍较低，长期使用可能导致眼表毒性。本研究系统揭示了辅料与智能递送系统的发展趋势，为应对上述挑战提供了重要的实证依据与优化方向。

3. 意义与改变

• 本研究为开发高效、低刺激的新型眼用制剂提供了重要参考，有助于突破传统制剂在眼部滞留与吸收方面的局限，并为未来辅料设计与制剂优化提供理论支持。

        药物制剂的有效性不仅取决于活性成分的药效与生产工艺的精密程度，更与辅料的合理选择及配比密切相关^[1]。据报道，超过95%的眼科药物以液态剂型应用于临床^[2]。在滴眼液的研发过程中，辅料远非惰性载体，而是直接影响制剂安全性、有效性及患者依从性的关键要素^[3-5]。

        眼球壁由外层的纤维膜、中层的血管膜和内层的视网膜共同构成，形成眼球的天然防御屏障。滴眼液是治疗眼部疾病最常用的给药方式，但眨眼反射、泪液快速清除、角膜与结膜的物理化学屏障等多种生理机制，共同导致约90%的药物活性成分被清除，造成眼部生物利用度普遍较低^[6-8]。此外，滴眼液可能引发的眼表刺激、渗透压不适、微生物污染以及某些辅料的潜在毒性，也进一步增加了眼部损伤的风险^[9]。因此，在滴眼液的开发过程中，必须在提高生物利用度、确保制剂无菌的同时，高度重视其安全性与耐受性，最大限度减少不良反应，维持眼表微环境的稳定。本文旨在对近20年来国内外新上市滴眼液中各类辅料的应用现状进行系统统计分析，以期为合理设计高效、低刺激的眼用制剂提供理论参考与实践依据。

1. 材料与方法

        检索2004年5月—2025年5月全球主要药品监管机构——包括中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)、美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)、欧洲药品机构负责人会议(Heads of Medicines Agencies, HMA)以及日本药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)——首次批准上市的新滴眼液资料，具体为FDA、EMA官方网站发布的新药审评文件，PMDA官方网站发布的新药说明书，药智网发布的NMPA及HMA新药及改良药审评文件或说明书。共检索得124种滴眼液资料，对此124种滴眼液的pH调节剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂及保湿剂等关键辅料进行分析。

2. 结果

2.1 pH调节剂使用情况

        pH调节剂使用情况见表1。124种滴眼液中，5个品种未添加任何pH调节剂，2个品种未明确添加哪种pH调节剂，24个品种未使用缓冲对(使用了强酸、强碱或单一弱酸/弱碱调节pH)，46个品种使用磷酸盐作为pH调节剂，27个品种使用枸橼酸盐作为pH调节剂，32个品种使用了硼酸盐作为pH调节剂。22个品种在缓冲对的基础上添加了其他pH调节剂微调pH值，其中18个品种明确pH调节剂为氢氧化钠和(或)盐酸。磷酸盐缓冲对(包含磷酸二氢钠与磷酸氢二钠缓冲对、磷酸二氢钠与其共轭碱缓冲对、磷酸氢二钠与其共轭酸缓冲对)的pH范围基本落在5.0~8.0之间，枸橼酸盐缓冲对(包含枸橼酸与枸橼酸钠缓冲对、枸橼酸与其共轭碱缓冲对、枸橼酸钠与其共轭酸缓冲对)的pH范围基本落在4.5~6.8之间，硼酸与硼砂缓冲对的pH范围为5.5~8.5。

2.2 增稠剂使用情况

        增稠剂使用情况见表2。124个品种中，49个品种使用增稠剂，6个品种使用了2种或2种以上的增稠剂。其中，使用合成高分子类(卡波姆、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆)的占比为31/56(55.4%)，使用半合成纤维素衍生物类(羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)的占比为21/56(37.5%)，使用天然高分子类(海藻酸、透明质酸钠)的占比为3/56(5.4%)，使用最多的品种为卡波姆及羟丙甲纤维素(Hydroxypropyl Methylcellulose, HPMC)。另外，从统计结果看，FDA批准的制剂更倾向于使用HPMC，占所有品种的35.7%。

        对124个品种进行药理分类分析发现，7个新上市非甾体抗炎药中就有4个品种使用增稠剂，以卡波姆居多；18个抗变态反应药中有9个品种使用增稠剂，以HPMC居多；4个治疗干眼症药物中有3个使用增稠剂。非甾体抗炎药、抗变态反应药、干眼症药物的增稠剂使用比例较其他类药物高，可能与这3类药物更需延长角膜滞留时间有关。在未采用典型增稠剂的品种中，有9个品种使用浓甘油/甘油来提高滴眼液黏度，延长角膜滞留时间。

2.3 防腐剂使用情况

        防腐剂使用情况见表3。124个品种中，季铵盐类防腐剂(苯扎氯铵、聚季铵盐-1、氯化十六烷基二甲基苄基铵)使用占比为64/124(51.6%)，有机酸盐类防腐剂(山梨酸钾)使用占比为2/124(1.6%)，无机盐类防腐剂(硝酸银)使用占比为1/124(0.8%)，醇类防腐剂(氯丁醇)使用占比为1/124(0.8%)，其中苯扎氯铵占所有使用防腐剂品种的69.0%(58/84)。56个品种未使用典型防腐剂，占比45.2%；未使用典型防腐剂的品种中有16个含多功能辅料硼酸/硼砂或乙醇，也具备一定的防腐能力。

2.4 其他辅料使用情况

        81个品种明确了渗透压调节剂成分，其中73个品种使用了氯化钠作为调节剂，占比90.1%；28个品种使用了甘露醇作为渗透压调节剂，占比34.6%，该类品种中降眼压药占比为23/28(82.1%)。

        124个品种中，47个品种使用了依地酸二钠作为稳定剂；在30个抗炎药物(涵盖非甾体抗炎药、糖皮质激素及抗变态反应药)中，16个品种添加了稳定剂依地酸二钠。所统计品种中，增溶剂及保湿剂多选择聚山梨酯80(吐温80)、泰洛沙泊(tyloxapol)和聚乙二醇-40氢化蓖麻油(PEG-40氢化蓖麻油)。

        此外，在青光眼治疗药物中，83.9%(52/62)的制剂含有促渗剂，其中53.8%(28/52)使用2种或2种以上类型。值得关注的是，单剂量包装拉坦前列素滴眼液含有氯化十六烷基二甲基苄基铵，其主要功能可能更偏重于促渗作用，而非传统意义上的防腐。针对易氧化降解的活性成分，常配伍相应抗氧化剂，例如盐酸去氧肾上腺素滴眼液添加亚硫酸氢钠，阿奇霉素滴眼液添加硫代硫酸钠。

3. 讨论

        辅料的选择对实现滴眼液的有效性和安全性至关重要^[7]，但面临多重挑战：一方面，眼表结构精细脆弱，滴眼液需模拟天然泪膜的理化特性(如渗透压、pH值等)，并确保无菌，以维持良好的耐受性与治疗效果；另一方面，受眼表清除机制(如眨眼和泪液引流)及血-眼屏障等因素的影响，药物生物利用度低下。为应对上述问题，常需在滴眼液中添加多种功能性辅料，包括pH调节剂、增稠剂、防腐剂、保湿剂、增溶剂、抗氧化剂及渗透压调节剂等，这些辅料通过调节药物释放动力学、维持眼表微环境稳态、延长角膜滞留时间以及增强药物渗透性等多重机制协同提升药物的生物利用度、局部耐受性及治疗效能^[3-5]。因此，辅料的筛选已成为滴眼液开发的核心环节，若辅料选择不当，不仅影响疗效，还可能破坏泪膜稳定性、损伤角膜上皮细胞，甚至引发眼部不适或药源性损伤。

        近年来，为提高滴眼液中活性成分的生物利用度，新型眼部递药系统的开发已成为眼药领域的研究热点，多种兼具环境响应特性与良好生物相容性的功能性辅料不断涌现^[10-11]。原位凝胶系统作为一类“智能”递药载体^[12-14]，可在眼部生理条件下发生溶胶-凝胶相转变，形成凝胶网络结构，显著延长药物在角膜的滞留时间，在滴眼液研发中备受青睐。统计分析发现，pH敏感型原位凝胶基质卡波姆应用最为广泛，共有14个品种采用，占所有使用增稠剂制剂的28.6%。卡波姆可悬浮不溶/难溶颗粒，主要用于混悬剂、难溶药或前药，普遍存在难溶性问题的非甾体抗炎药偏好使用卡波姆(3/7)；前沿的“温敏长效”原位凝胶基质——泊洛沙姆具有两亲性嵌段共聚物结构，不仅可缓释增效，还具有增溶及部分替代防腐剂的作用，见于4个品种，是需持续高浓度暴露的药物阿奇霉素滴眼液与环孢素滴眼液的关键辅料；离子敏感型基质海藻酸应用于2个品种。半合成纤维素衍生物也是一种常用增稠剂^[15]，被广泛用于各类溶液型滴眼液，这类物质不仅具有增稠作用，还是优秀的润滑剂和人工泪液成分，能缓解药物带来的干燥和不适感，保护角膜上皮，因此在需长期使用的药物如青光眼药物、需保护角膜上皮的药物如抗变态反应药中较为常见。其中以HPMC的使用频率最高，这一趋势与其他制剂类型的研究报道一致^[16]，尽管HPMC表观黏度低于卡波姆，但其具有良好的黏膜黏附性，能有效提高药物在角膜表面的滞留能力^[7]。此外，聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等合成聚合物也广泛应用于滴眼液配方中，除具有一定的增稠作用外，这类聚合物还能通过形成水合层与润滑膜，显著提升用药舒适度、减轻刺激反应，并辅助增强药物在角膜表面的覆盖与滞留^[17]，是免疫抑制剂他克莫司、黏膜保护剂瑞巴派特的关键辅料。需注意的是，尽管增稠剂可延长药物滞留时间并增强渗透性，但制剂黏度并非越高越好，黏度过高可能导致视物模糊、眼部不适，甚至因眨眼频率增加反而加速药物流失。因此，在选择增稠剂时，需综合考虑其类型、浓度及其对流变学特性与眼部感受的影响。

        除了物理滞留，维持眼表微环境的化学稳态同样是提高耐受性和生物利用度的关键，其中pH值的调节尤为重要。统计表明，96.0%的滴眼液通过添加pH调节剂以提升眼部使用舒适性，体现了当前制剂研发普遍对pH调控的重视(生理泪液pH值在7.3~7.7之间)。pH调节剂的选择倾向于根据主成分稳定性、溶解性要求尽量调节至接近泪液的pH，在稳定性和舒适度间取得平衡。如曲伏前列素在酸性环境易水解失活，碱性环境易氧化，Tris缓冲体系可精准维持最适pH范围，显著延长药物半衰期。磷酸盐、硼酸盐和枸橼酸盐是目前主流pH调节剂，应用比例分别达37.1%、25.8%和21.8%。但需注意的是，多项研究指出较高浓度磷酸盐可能诱发角膜钙化等不良反应，提示其临床应用需谨慎评估^[18-21]。同时，复合缓冲与精细化pH调节策略日益受到重视，22种滴眼液在缓冲对基础上进一步使用pH调节剂，体现出生产中对更窄或特定pH目标范围的精细控制需求。此外，仍有24种滴眼液未采用经典缓冲对，仅依赖强酸、强碱或单一组分调节pH，这种方式对外来pH值变化的缓冲能力较弱，可能影响制剂在储存与使用过程中的理化一致性，存在潜在质量风险。

        除了通过辅料提高活性成分生物利用度和提升用药舒适度外，其潜在的毒副作用也备受关注^{[9, 22-23]}。尽管目前已有多种技术手段(如单剂量包装、滴眼瓶特殊设计等)被用于减少防腐剂的使用^[24]，但仍有54.8%的滴眼液产品含有防腐剂，其中最具争议的苯扎氯铵(BAK)应用最为广泛。BAK长期以来被认为可能增加眼部刺激和不适风险^[25-26]。据报道，聚乙二醇-40 氢化蓖麻油（PEG-40 氢化蓖麻油）和吐温80能减轻BAK诱导的角膜上皮毒性，但同时也可能削弱BAK对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎链球菌的抗菌效力^[27]。此外，透明质酸(钠)和卡波姆可缓解滴眼剂中防腐剂引起的部分不良反应^[28]。

        综上所述，现代滴眼液的研发已超越单纯依赖活性药物的阶段，进入了辅料驱动创新的时代。本研究对新批准滴眼液的统计分析表明，通过应用原位凝胶等智能递送系统、实施精细化的pH缓冲策略以及探索防腐剂的减毒方案等，业内在提高生物利用度和提升用药舒适度等方面取得了显著进展。然而，受眼部生理结构等因素限制，这些辅料的开发依然有很大的发展空间。未来，开发兼具高效性、高安全性和高患者依从性的滴眼液，必将依赖于新型多功能辅料的探索、更复杂的复合辅料策略以及对辅料-药物-眼表组织相互作用的更深入理解。

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