糖尿病视神经病变（diabetic optic neuropathy,DON）是糖尿病的眼部并发症中主要的致盲性疾病之一。DON的发病可早于糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）[1]，但由于其症状及眼底体征与DR或其他眼底疾病相似，临床中容易出现漏诊，延误了治疗时机。DON致盲可防、可控，早期筛查、诊断对于延缓疾病进展、减轻视力损害至关重要。目前临床中DON的诊断主要依靠荧光素眼底血管造影、视野等检查，存在过程繁琐、有创、早期检出率低等缺点，且检查结果的判断对医师专业性及临床经验依赖程度高，致使临床工作尤其是基层医疗中DON的早期诊断极其困难，亟需寻找一种便捷、检出率高且易于推广的DON诊断方法。
随着人工智能（artificial intelligence,AI）技术的发展，其被广泛应用于医疗诊断领域。基于眼底彩照的人工智能在糖尿病性视网膜病变筛查及诊断中的准确性及有效性已得到充分验证[2-5]，AI可自动识别并量化眼底彩照中视盘相关的结构参数，在青光眼等疾病的早期诊断和监测疾病进展方面展现了出色的能力[6-7]，但其在DON中的诊断价值却缺乏深入探索。因此本研究拟通过分析基于眼底彩照AI获取的视神经参数特征，探索AI在DON诊断中的应用价值。
1 对象与方法
本研究为观察性横断面研究，研究方案遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并得到了东莞东华医院伦理委员会批准（2019DHLL046）。研究涉及患者的一般资料及眼底彩照均进行了匿名化处理。
1.1 研究对象
纳入2020年1月1日至2022年4月30日就诊于东莞东华医院、横沥医院及东莞市寮步镇社区卫生服务中心，并由内分泌科或全科医师确诊为糖尿病者。排除标准：（1）青光眼、高眼压症、高度近视（屈光度≥600度）的患者；（2）根据病史及眼部检查已明确患有其他视网膜血管病变及视神经病变者，如视网膜静脉阻塞、高血压视网膜病变、视神经炎、动脉炎性前部缺血性视神经病变等；（3）既往曾有眼底手术病史；（4）屈光介质浑浊明显影响眼底图像观察；（5）合并其他可能影响眼底血管的全身性疾病：如高血压、慢性肾炎、系统性红斑狼疮等。最终纳入研究对象进行一般资料采集（性别、年龄、病程）、视力、眼压、裂隙灯检查以及免散瞳眼底照相（上海鹰瞳医疗科技有限公司），拍摄以黄斑为中心、图片边缘距离视盘中心超过1PD范围的50°眼底彩照。
1.2 诊断标准和阅片
糖尿病诊断标准[8]：具有糖尿病症状（典型包括：多饮、多尿和不明原因的体重下降），同时有三项中的任意一项：①随机血糖浓度≥11.1mmol/L；空腹血糖浓度≥7.0mmol/L；2h OGTT血糖≥11.1mmol/L。
DR诊断标准：根据糖尿病视网膜病变（DR）的国际临床分级标准[9]进行分期，分为轻度非增殖期糖尿病视网膜病变（Mild nonproliferative diabetic retinopathy，Mild-NPDR）、中度非增殖期糖尿病视网膜病变（Moderate nonproliferative diabetic retinopathy，Moderate-NPDR）、重度非增殖期糖尿病视网膜病变（Severe nonproliferative diabetic retinopathy，Severe-NPDR）、增殖期糖尿病视网膜病变（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）。
DON诊断标准：根据中国糖尿病视神经病变诊断和治疗专家共识（2022年）[10]，将DON分为：隐匿型DON、糖尿病视盘病变（diabetic papillopathy,DP）、非动脉炎性前部缺血性视神经病变（non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION）。由于本研究基于眼底彩照，符合共识中DP及NAION眼底表现（表1所示）的任意一条则可诊断为DON。
表 1 不同分类的糖尿病视神经病变眼底表现
Table 1 Fundus manifestations of DON in different categories
1.3 分组与指标获取
阅片与分组：3名眼底专家均按照上述DON诊断标准独立进行眼底彩照阅片并诊断，若3人对同一张眼底彩照判断存在差异，则引入第4名眼底专家阅片并得到最终诊断。按照专家阅片结果，将所有眼底彩照分为DON（+）、DON（-）两组。
指标获取：将所有眼底彩照上传至人工智能诊断软件（上海鹰瞳医疗科技有限公司）自动检测并获取视盘相关结构参数，包括：水平视杯直径、垂直视杯直径、水平杯盘比、垂直杯盘比、水平视盘直径、垂直视盘直径、弧形斑和视盘面积比、B区视网膜静脉血管当量、B区视网膜动脉当量、B区视网膜动静脉比值。
1.4 统计学方法
应用SPSS 20.0 软件进行分析，研究中的所有计量资料采用均数±标准差表示，定性指标（如性别）的分析可以采用卡方检验，对于计量资料（如年龄、病程等），当其样本资料同时符合正态分布和方差齐性的要求时，可以使用方差分析；对于不能同时满足正态分布和方差齐性的要求时，采用非参数秩和检验。不同组之间的视乳头生物学参数指标均使用非参数秩和检验，以探索组间差异有无统计学意义。相关分析上，连续变量与DON患病的相关性分析采用Point-biserial检验法，DR分期与DON患病的相关性采用Mantel-Haenszel卡方检验。所有检验均以P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
研究共纳入糖尿病患者526人（945眼），其中男性335人，女性191人；平均年龄为51.58±12.21岁，平均病程为5.51±5.20年。所有入组病例中，按照有或无DON的判读结果分为DON（+）组205眼，DON（-）740眼；根据专科医师判读结果，无DR 723眼，Mild-NPDR 7眼，Moderate-NPDR 184眼，Severe-NPDR 24眼，PDR 7眼。
2.2 两组间检测指标的差异性分析
AI检测的视盘及血管参数中，水平视杯直径、垂直视杯直径、水平杯盘比、垂直杯盘比、B区视网膜静脉血管当量、B区视网膜动静脉比值在有或无DON组间存在显著差异；水平视盘直径、垂直视盘直径、弧形斑和视盘面积比、B区视网膜动脉当量在两组之间无显著差异（表2）。
2.3 DON患病的相关因素分析
AI检测的各项参数与DON患病的相关性分析如表2所示，水平视杯直径、垂直视杯直径、水平杯盘比、垂直杯盘比、B区视网膜动静脉比值与DON患病呈负相关；B区视网膜静脉血管当量则与其呈正相关。
2.4 DR与DON之间的关系
DON（+）组205眼中，合并DR者占46.34%（95/205）；DON（-）740眼中，合并DR者占17.16%（127/740）。在不同分级DR中，合并DON的患病率如下表所示。在Moderate-NPDR以上分级中，DON患病率随着DR的严重程度而增加。Mantel-Haenszel卡方检验结果显示DR分期与DON的患病存在线性关系，χ2=82.352，P＜0.001；Pearson相关结果呈正相关（R=0.295，P＜0.001）。
表 2 各参数在两组间的差异情况及其与 DON 患病的相关性
Table 2 Comparison of parameters between the two groups and parameters’ correlation with DON
续表
表 3 不同分期 DR 中合并 DON 的比例 [ 例 (%)]
Table 3 Incidence of DON in different grades of DR[(n(%)]
3 讨论
临床上DON的诊断程序较为繁琐，且受到设备及人员技术的限制。随着人工智能设备应用于医疗行业，其自动化、高精确度的识别及检测功能为众多临床中存在诊断困难的疾病提供了极大的帮助。本研究正是基于人工智能的以上优势，期望通过利用AI寻找出早期诊断DON的重要指标。我们的研究结果也提示了AI在DON诊断中存在一定的应用价值，以下做进一步讨论。
本研究发现DON组及非DON组间视杯直径、杯盘比有显著差异，DON组视杯直径更小，呈现小视杯的结构特点。在DON的不同类型中，糖尿病视盘病变、缺血性视神经病变中、视盘新生血管均存在视盘及周围毛细血管的缺血损伤因素[11-13]，这种血管低灌注可能引起了视盘神经纤维层增厚水肿，造成视神经纤维汇集穿过筛板时造成拥挤的现象，表现为视杯的变小及较小的杯盘比。我们发现的这种视杯改变也和以往文献报道的一致[14]，提示了在DON中患者视杯及杯盘比特征性的改变，而通过AI眼底检查能更容易的获得视盘的相关参数，有利于DON的诊断。同时我们的结果中也发现更小的视杯直径、杯盘比同DON诊断呈现负相关，而在既往的研究中也发现糖尿病性视神经病变、缺血性视神经病变常发生于小视盘、小视杯的患者[15]，这也能提示我们，对于检查中发现的小视杯患者，需要警惕后期出现DON的风险。
B区视网膜血管指的是眼底彩照中距离视盘边缘0.5-1PD之间的环形区域的血管。本研究发现，B区视网膜静脉血管当量在有和无DON组间存在显著差异（P＜0.001），B区视网膜动脉当量在两组之间无显著差异（P=0.293），B区视网膜静脉血管当量与DON诊断呈正相关。有研究分析不同时期糖尿病患者的视网膜血管直径特点，发现视网膜静脉的管径随DR严重程度增加而增加，而视网膜动脉管径与糖尿病之间无明显相关性[16]。糖尿病可以引起视网膜缺血、缺氧，进而导致静脉扩张，同时，长期缺氧状态下释放的炎症因子可以引起血管内皮的损害，也会导致血管管径的扩张[17-18]，相较而言，动脉受血压的影响更为显著。另一方面，糖尿病病程，视网膜缺血缺氧，氧化应激，视乳头急性缺血等因素是导致DON发病的重要危险因素[19-22]。不难发现，视网膜静脉阻塞和DON具有多个共同的发病危险因素，这也在一定程度上印证了我们研究的结果。有学者研究发现随着年龄增长，动静脉逐渐变细，单独的动脉或静脉管径会受到性别、年龄等因素影响[23]，动静脉比值是一种较为稳定的、可以作为评价眼底病理性改变的参考指标。考虑到这一点，本研究同时引入B区视网膜动静脉比值来对比有和无DON组间的血管差异。研究结果显示B区视网膜动静脉比值在有和无DON组间存在显著差异（P=0.023），B区视网膜动静脉比值与DON诊断呈负相关。考虑到目前临床中尚缺乏该指标在DON中的相关研究，后续还需要进一步深入研究其临床应用价值。
本文结果显示，DON总体患病率为21.69%；在DR患者中，DON患病率为42.79%；随着DR病变程度加重，DON患病率呈总体增加趋势（NPDR中DOD患病率为41.86%，其中轻度NPDR为42.86%，中度NPDR中为39.67%，重度NPDR中为58.33%；PDR中为71.43%）。2021年我国《糖尿病相关眼病防治多学科中国专家共识》[24]提出，DR 患者中 DON 的患病率约为38. 4％，PDR中为66. 5％，与本研究结果相似。然而，本研究结果显示NPDR中DON的患病率则明显高于共识提出的6. 2％，但与丁小燕[25]等人的研究结果（37.32%）接近。由于DON表现的多样性、无特异性，以及研究纳入对象差异（轻、中、重度NPDR比例不一致）、检查方法及诊断标准的不同，对于NPDR中DON患病率的研究报道差别很大，尤其早期的研究报道的患病率较低，如邓娟[26]等人观察分析440眼NPDR的FFA检查后提出DON患病率为4.3%。本研究的NPDR患者中轻度NPDR占比低（3.25%），且纳入的7眼轻度NPDR中有3眼DON（+），这是本研究NPDR中DON患病率偏高的最主要原因。
本文对DR分期与DON的患病进行相关分析发现二者呈显著正相关（R=0.295），提示DON的发生随着DR的严重程度而有增加趋势，结果与Hua R[19]的研究相似。该研究显示，PDR患者DON患病率显著高于NPDR；且在DP、AION患者中NPDR的OR值分别为0.31（95%CL 0.12-0.79）、0.10（95%CL 0.06-0.18），表明 DR加重是DON的危险因素之一。事实上，DR及DON均是由于高血糖引起的微血管并发症，随着DR进展，全视网膜毛细血管包括视盘周围放射状毛细血管均可发生内皮损害、血-视网膜屏障功能受损、微血管渗漏、视网膜缺血等病理改变，进而造成视网膜神经节细胞及神经血管单元等发生不可逆性损伤，引起DON的发生与发展[27]。
综上所述，AI可迅速获取DON患者眼底图像，自动检测并分析出有诊断参考意义的量化指标。以此为基础，后期进一步完善疾病数据库，利用AI检查获取患者眼底相关指标，通过和数据库中正常人群的视乳头和视网膜血管相关参数进行对比，对可疑DON患者作出判断并提供合适转诊建议，有助于临床工作中尤其是在疾病普筛中早期诊断DON，降低DON致盲风险。
本研究纳入研究对象为就诊于眼科及基层医疗服务中心的糖尿病患者，研究人群具有一定代表性但有进一步扩大研究范围的必要。利用AI对DR患者视乳头及视网膜血管参数进行获取虽具有简便快速高效的优势，但该设备是通过平面图像获取数据，未能结合三维立体视杯深度、视杯形态、盘沿面积、盘周毛细血管等检测指标进行多维度的观察，在数据指标的丰富性和深度存在一定不足，需要进一步完善AI设备的研发。尽管如此，AI在DON诊断上仍具有应用面广，方便操作，可操作性强的独特优势，在未来DON的辅助诊断和诊疗流程优化上仍具有一定临床实际应用价值。