视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是婴幼儿最常见的原发性眼内恶性肿瘤[1]，严重威胁患儿的视力甚至生命。双眼RB患儿约占25%~35%，发病年龄更小[2]，面临着失去双眼及双眼视力的潜在风险。与大多数单眼RB相比，双眼RB多为遗传型，视网膜上可见多个病灶[3]，且更易发生其他部位原发性第二肿瘤。双眼RB和单眼RB除上述的一些临床特点不同之外，治疗方面也有其独特性。随着医学的进步与发展，双眼R B的治疗方法也在不断改进，经历了双眼摘除术、晚期眼行摘除术，而另一眼行外放射治疗、双眼外放射治疗、静脉化疗联合放疗、静脉化疗联合局部治疗到眼动脉化疗的过程[4]。目前，动脉化疗在R B治疗中取得很好的治疗效果，相比静脉化疗，动脉化疗能够提高眼部的化疗药物浓度，更有效地消灭肿瘤细胞，且可显著减少全身静脉化疗引起的不良反应或并发症。但由于重庆市陆军军医大学陆军特色医学中心(以下简称“我院”)收治的R B患儿多来自西南片区较偏远的农村，很多无法承担动脉化疗相对昂贵的费用，且双眼RB患儿往往有一眼分期较严重，存在转移风险，此时动脉化疗具有一定的局限性。因此，本研究根据患儿双眼RB分期、双眼视功能、保眼球与保视力的风险、以及患儿父母的综合考虑主要采取系统化疗联合局部治疗，目前已治疗46例双眼RB患儿。现对该46例双眼RB患儿一般临床资料及疗效进行分析及总结，并探讨静脉化疗在双眼RB治疗中的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入2008年12月至2019年12月陆军特色医学中心眼科诊治的4 6例双眼R B住院患儿。所有患儿均行眼部超声、眼眶CT或眼眶MRI、并在麻醉下行Retcam眼底检查，按照国际眼内视网膜母细胞瘤分级(International Intraocular Retinoblastoma Classification，IIRC)和眼外期标准对其进行分期。
诊断标准：1 )患儿有白瞳、斜视、视力障碍等临床表现；2)全身麻醉下Retcam眼底检查示淡白色或黄白色斑块状实性隆起；3 )眼部超声示球内软组织块影，常有强回声钙化斑、眼眶CT或眼眶MRI示高密度钙化斑。
纳入标准：临床确诊为双眼RB，且遵医嘱进行随访和诊治的患儿。排除标准：单眼RB患儿；未按要求随访和诊治的患儿。本研究经重庆市陆军军医大学陆军特色医学中心医学伦理委员会审核批准，患儿家属均知情同意。

1.2 方法

46例患儿中无双眼A期、双眼B期或一眼A期，另眼B期的肿瘤，所有患儿初次治疗都采用全身静脉化疗[化疗采取VEC(长春新碱+依托泊苷+卡铂)方案]，然后根据RB的分期，再联合经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)、冷冻及眼摘的方法，具体治疗方案见表1。

表1 双眼RB患儿治疗方案
Table 1 Treatment plan for patients with bilateral RB

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1.3 观察指标

主要观察指标包括患儿的一般临床资料、摘眼率、保眼率、残留视力情况、生存率、病死率、化疗次数、化疗不良反应等。分析摘眼率、保眼率与肿瘤分期的关系。小于3岁患儿眼睛追光反应灵敏或走路、跑步无障碍判断有无视力，大于3岁患儿采用视力表监测视力情况。

1.4 随访计划

肿瘤稳定后每1~3个月随访1次，2年后可改为每3~6个月随访1次，5岁以后每年随访1次直至成年。随访过程若肿瘤复发或出现新发肿瘤病灶，则根据分期继续治疗。

1.5 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier(KM)法统计总体生存率并绘制生存函数曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

46例患儿共92眼，其中男27例，女19例，患儿初诊年龄为(13.21±11.13)个月。全部患儿行全身麻醉下眼底检查，结果按照IIRC和眼外期分期，其中A期5眼，B期13眼，C期16眼，D期21眼，E期35眼，眼外期2眼(表2)。

表2 46例双眼RB患儿临床资料
Table 2 Clinical data of 46 patients with bilateral RB

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2.2 摘眼率、保眼率、视力情况

46例患儿成功保57眼，其中50眼有视力(7例死亡，其中4例行单眼眼球摘除，3例未行眼球摘除术，死亡患者中共1 0眼未行眼摘，死亡患者不纳入保眼率计算只纳入眼摘率计算)。保眼率=保眼数/存活者眼数，眼摘率=眼摘数/总眼数。24例眼摘病例均为化疗后行眼球摘除术，眼摘患儿年龄(15±11.3)个月。IIRC分期A~E期及眼外期患儿的摘眼率、保眼率、视力情况如表3所示。

表3 46例92只患眼摘眼及保眼情况
Table 3 Eye extraction and retention in 92 eyes of 46 patients

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2.3 化疗后骨髓抑制情况分析

46例双眼RB患儿化疗(4.1±1.9)次，化疗次数与患儿最严重眼的分期及对化疗药物的敏感性及肿瘤进展等相关，通常最严重眼的分期越晚化疗次数越多。统计患儿化疗期间及末次化疗结束后随访期间时血象情况(患儿每次住院时均要复查血象，除初次血象情况外，其余每次血象均反映上一次治疗结束后一段时间内的血象情况)，发现出现血红蛋白减少较多，而白细胞和血小板减少较少，这可能和血红蛋白半衰期较白细胞和血小板长相关。化疗引起的血红蛋白减少一般并不严重，骨髓抑制恢复后，血红蛋白数量即可恢复。在末次化疗后1个月复查时三系部分恢复正常，3个月复查时三系基本恢复正常(表4)。

表4 化疗后骨髓抑制情况
Table 4 Myelosuppression after chemotherapy

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2.4 死亡病例分析

46例双眼RB患儿中，7例死亡(15.2%)，39例存活(84.8%)。患儿死亡年龄(49.1±28.6)个月，其中男3例，女4例，患眼均为晚期，死亡原因均为肿瘤进展，出现转移，具体数据见表5。

表5 7例死亡患儿资料
Table 5 Data of 7 dead children

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2.5 生存分析

46例双眼RB患儿随访时间(35.4±23.8)个月，5年累积生存率为80.2%(图1)。
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图1 46例双眼RB生存分析
Figure 1 Survival analysis of 46 cases of bilateral RB

3 讨论

RB是儿童时期最常见的眼内恶性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的3%，其中双眼RB的年发病率约为1:60 000[4]。RB的治疗首要目标是保住患儿生命，其次是保留患儿的眼球及保存有效视力，双眼RB患儿面临着失去双眼及双眼视力的风险，1970年Migdal等[5]曾报道：约1/5的双眼RB患儿最终失去了双眼。随着治疗方式的创新进步，双眼RB患儿的生存率及保眼率取得了很大的提高。最早的双眼摘除导致患儿失明，严重影响患儿生活质量。Abramson等[6]从1922年开始先后对24例双眼RB患儿行双侧眼球摘除，总存活率约79.1%，而保眼率仅为0%。后为了提高保眼率，逐步引入放射治疗，1949年Reese等[7]采用放疗联合眼摘治疗53例双眼RB患儿，总存活率约77.4%，总保眼率约37.7%。但放疗带来了第二原发肿瘤出现的风险[8-9]，且可能导致患儿外观发育不全，人们也逐渐认识到放射治疗并不适合作为RB治疗的首选。20世纪末，化学治疗开辟了RB治疗的新纪元，静脉化疗成为RB治疗的主要方式，Gallie等[10]对31例双眼RB行系统化疗联合局部治疗，存活率约97%，保眼率约61.2%。近年来，经眼动脉高选择性动脉化疗的出现为RB治疗带来重要突破，逐渐成为RB规范综合治疗的重要组成部分。Francis等[11]主要采用选择性动脉化疗的方式治疗了46例双眼RB患儿，存活率约98%，保眼率约90.2%。
2006年Shields等[12]对163例RB患者249眼应用静脉化疗方式进行保眼治疗的成功率为A期100%、B期93%、C期90%、D期47%、E期25%。后来，该团队[13]在2008年引入眼动脉化疗后，仍将静脉化疗作为双眼RB的一线选择，而动脉化疗则作为单眼RB的的一线选择，共治疗554例患者的964眼，长达20年随访结果如下：A期保眼率96%，B期91%，C期91%，D期71%和E期32%。Francis等[4]对46例双眼(92眼)RB实施选择性眼动脉化疗后分析发现：各期眼保存率分别为A期100.0%、B期100.0%、C期100.0%、D期87.5%、E期71.4%。我院根据患儿的分期、双眼视功能、保眼球与保视力的风险以及患儿父母的综合考虑，主要采取全身化疗联合局部治疗。在46例RB患儿中，存活率约84.8%，总保眼率约73.1%，各期保眼率如下：A期100.0%、B期100.0%，C期86.7%，D期94.1%，E期35.7%。46例双眼RB患儿中，E期患儿30例(其中5例为双眼E期)，占总人数的65.5%(30/46)。
由此可见，于我院就诊的双眼R B患儿一半以上都已发展到晚期阶段，保眼难度很大。且放弃治疗是发展中国家R B治疗的一个主要障碍，保眼率和生存率低于发达国家[14]。双眼R B患儿若有一眼为E期，可选择E期患眼行眼球摘除，另一只分期较轻的眼行化疗、TTT或冷凝治疗，亦或是选择全身化疗+TTT或冷冻的保眼治疗。本研究中1眼为E期的患儿共25例，其中18例在化疗后行E期患眼眼球摘除术，另外7例患儿家长坚决要求行保眼治疗。
RB治疗时选择哪种化学疗法策略取决于肿瘤的偏侧性和疾病的阶段。Shields等[15-16]认为双眼RB治疗时应采用静脉化疗，静脉化疗在预防转移和减少第二恶性肿瘤患病率中具有重要作用。Chen等[17]分析了103例接受静脉化疗联合眼动脉化疗和110例仅接受静脉化疗的213例晚期眼内RB的疗效预后，他们观察到在3年的随访期内，就局部肿瘤控制和延长生存率而言，眼动脉化疗联合静脉化疗在治疗晚期眼内RB方面没有优于单独运用静脉化疗。从上述两项研究结果可以看出，静脉化疗在双眼RB治疗中具有重要作用。在我院就诊的46双眼RB患儿，均有1眼至少为C、D、E期，甚至是眼外期，E期患儿高达30例。中晚期肿瘤具有极高的进展、复发甚至是转移风险，此时实施静脉化疗是有必要的。静脉化疗是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶及亚临床转移灶均有治疗效果。化疗使肿瘤缩小，便于更好的实施局部治疗，将静脉化疗与局部治疗联合运用，一定程度上避免了长期化疗带来的不良反应，也进一步提高患者的生存率和保眼率。
静脉化疗虽能缩小肿瘤体积，降低转移概率，但可能引起发热、感染、嗜中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、听力丧失等全身不良反应[18-19]。我院收治的46例患儿均接受了静脉化疗，短期较常见的不良反应包括恶心、呕吐，骨髓抑制主要表现为如白细胞、血红蛋白和血小板减少等，故在保证疗效的情况下需要合理控制化疗次数。选择性动脉化疗直接将化疗药物灌注到眼动脉，提高肿瘤局部血药浓度可有效地控制肿瘤，并且可减少全身化疗带来的不良反应。但动脉化疗对于远处或者中枢神经系统转移的RB患儿时，预后并不理想[20]，且可能出现眼睑水肿、上睑下垂、玻璃体积血、眼动脉痉挛、眼动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、部分脉络膜缺血、视神经病变等眼部毒性表现[21-24]。再者，动脉化疗对技术设备要求高，医生操作难度较大，费用较静脉化疗昂贵。
在46例RB患儿中，5年累积生存率为80.2%，随访发现存活39例(84.8%)，死亡7例(15.2%)，死亡病例中D期1例，E期5例，眼外期1例，患儿死亡原因均为出现远处转移。我院在发现患儿出现转移情况时，积极采取全身化疗或化疗结合局部治疗的方式治疗，但患儿预后并不理想。早发现、早诊断、早治疗是提高患儿生存率最重要的环节，当患儿伴有高危因素时应给与化疗，预防发生远处转移，而一旦患儿出现转移，预后极差、病死率极高。
静脉化疗联合局部治疗在双眼RB治疗中仍有重要作用，本组患儿的生存率和保眼率接近国际先进水平，疗效尚可。但仍有7例患儿死于远处转移，且该7例患儿肿瘤均发展为中晚期，临床工作中，除了要监测化疗后患儿的情况，积极预防转移外，更重要的是避免延误诊断和治疗的最佳时期，未来将开展的眼底筛查和围产期RB基因监测则有望大大降低患儿的病死率。

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