文章亮点

1. 关键发现

• 本综述回顾了既往文献中关于年龄相关性黄斑变性 (age-related macular degeneration, AMD) 相关的视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment, PED) 的分型研究,对不同文献提出的 PED 分型进行系统归纳,并总结了各亚型 PED 在多模式影像中的特征表现。

2. 已知与发现

• PED 是 AMD 的常见临床体征及重要生物标志物。基于眼底荧光素血管造影、吲哚菁绿血管造影、光学相干断层扫描及多模式影像等不同的分型依据,本研究对既往文献中提出的 PED 分型体系进行了分类与梳理,展现了 PED 分型的演变历程,并更新最新影像技术下的 PED 特征研究进展。

3. 意义与改变

• 本综述为现有 PED 分型体系提供全面参考,助于推动 AMD 相关 PED 分型共识的建立及临床诊断水平的提升奠定了坚实基础。

       视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment, PED)是指视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)与Bruch膜之间的解剖分离。继Gass等[1]于1966年首次提出浆液性PED的概念以来,PED逐渐引起临床工作者们的广泛关注,越来越多的研究揭示了PED的多样影像特征和亚型。PED是年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)的常见体征,常与视力预后不良相关。在新生血管性AMD(neovascular AMD, nAMD)中,PED的发生率高达80.1%[2]。AMD相关的PED存在多种亚型,不同亚型在发病机制、影像特征及预后上存在显著差异。然而,目前PED的分型繁多、概念交叉,缺乏统一标准,现有分型并不能完全满足临床实践需求。对PED进行标准化分型,有助于指导治疗方案的选择和疗效评估[3]。本文旨在通过回顾国内外AMD相关PED的文献,系统总结PED分型、其多模式影像表现及影像新进展,以期为PED的诊治提供更科学的依据。

1 视网膜色素上皮脱离分型的演变:从单一视角到多模式影像

       PED分型可根据多种影像学方法,包括眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、眼底吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)、光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)及多模式影像联合等。随着影像技术的革新,研究者们对PED的认识不断加深,分型体系也在逐步演变。表1。

表 1 AMD 相关的 PED 分型汇总
Table 1 Summary of PED subtypes associated with AMD

研究

研究样本量

分型依据

分型

AMD相关的PED

Casswell等[4],1985年

57

FFA

早期强荧光(圆顶状PED)、晚期强荧光(圆顶状PED)、微弱强荧光(多灶融合的玻璃膜疣型浅PED)、不规则荧光(PED内强弱荧光混合)

Poliner等[5],1986年

93

FFA

非血管性浆液性、混浊性、非血管性血液性、血管性血液性PED

Yannuzzi等[6],1994年

244

ICGA

非血管性浆液性、血管性PED

孙祖华等[8],2006年

31

FFA

浆液性、血液性、浆血性PED

 

 

ICGA

CNV-PED、PCV-PED、CNV合并PCV-PED、非血管性PED

Lee等[9],2007年

67

ICGA

CNV-PED、PCV-PED、RAP-PED、PCV/CNV-PED(指无法鉴别PCV与CNV的病例)、非血管性浆液性PED

Baba等[27],2012年

35

FFA

非血管性PED、PCV-PED、隐匿性CNV

Suzuki[28]等,2014年

141

FFA

浆液性、纤维血管性、血液性PED

De等[29],2018年

94

ICGA

浆液为主性(血管性成分<50%)、血管为主性(血管性成分≥50%)PED

Lee等[11],2012年

33

OCT

浆液性、纤维血管性、玻璃膜疣性PED

Inoue等[30],2013年

56

OCT

浆液性、纤维血管性、浆液性+纤维血管混合性、血液性PED

Hoerster等[31],2014年

75

OCT

浆液性、纤维血管性PED

Or等[12],2016年

48

OCT

浆液性、纤维血管性、玻璃膜疣性PED

Zinkernagel等[32],2016年

26

OCT

浆液性、纤维血管性PED

Lee等[33],2017年

61

OCT

浆液性、纤维血管性PED

Hara等[14],2019年

365

OCT

浆液性、纤维血管性、血液性PED

Kang等[13],2019年

53

OCT

玻璃膜疣性、浆液性、血管性(尖峰状PED、平坦PED)、混合性PED

Kim等[34],2020年

83

OCT

纤维血管性、非纤维血管性PED

Shu等[15],2023年

159

OCT

浆液性、纤维血管性、玻璃膜疣性、血液性PED

Bindewald-Wittich等[16],2023年

66

OCT

浆液性、血管性、玻璃膜疣性、血液性、混合性PED

Punjabi等[35],2013年

64

OCT

实性、空性、混合性PED

Broadhead等[36],2015年

46

OCT

实性、空性、混合性PED

Tyagi等[17],2018年

50

OCT

实性、空性、混合性PED

De等[29],2018年

94

OCT

空性/斑驳性、致密性PED

Diaconita等[37],2019年

36

OCT

实性、空性、混合性PED

Ulusoy等[18],2021年

58

OCT

实性、空性、混合性PED

Tan等[19],2016年

113

多模式

非血管性(玻璃膜疣性、浆液性)PED、
血管性(1型NV、3型NV)PED

Sauer等[38],2019年

46

多模式

浆液性、血管性、玻璃膜疣性、血液性、混合性PED

AMD相关的血管性PED

孙祖华等[8],2006年

31

ICGA

CNV-PED、PCV-PED、CNV合并PCV-PED

Lee等[9],2007年

67

ICGA

CNV-PED、PCV-PED、RAP-PED、PCV/CNV-PED(指无法鉴别PCV与CNV的病例)

Kang等[13],2019年

53

OCT

尖峰状PED、平坦PED

Panos等[20],2013年

62

多模式

纤维血管性、血管性浆液性PED

Chan等[21],2018年

36

多模式

纤维血管性、血管性浆液性PED

李娟娟等[24],2018年

96

多模式

CNV-PED、PCV-PED、RAP-PED

Tan等[19],2016年

113

多模式

1型NV-PED、3型NV-PED

Chan等[23],2020年

36

多模式

1型NV-PED、3型NV-PED

AMD相关的浆液性PED

Karadimas等[39],2005年

13

FFA+ICGA

血管性浆液性、非血管性浆液性PED

Arora等[40],2011年

19

多模式

血管性浆液性、非血管性浆液性PED

Penha等[41],2012年

58

多模式

血管性浆液性、非血管性浆液性PED

Su等[25],2022年

57

ICGA

非血管性浆液性PED:渗出性、潴留性、混合性

AMD:年龄相关性黄斑变性;PED:色素上皮脱离;FFA:眼底荧光素血管造影;ICGA:吲哚菁绿血管造影;CNV:脉络膜新生血管;PCV:息肉状脉络膜血管病变;RAP:视网膜血管瘤样增生;OCT:光学相干断层扫描;NV:新生血管。
AMD: age-related macular degeneration; PED: pigment epithelial detachment; FFA: fundus fluorescein angiography; ICGA: indocyanine green angiography; CNV: choroidal neovascularization; PCV: polypoidal choroidal vasculopathy; RAP: retinal angiomatous proliferation; OCT: optical coherence tomography; NV: neovascularization.

1.1 血管造影时代:初探视网膜色素上皮脱离影像分型

       1985年,Casswell等[4]依据 PED的FFA影像特征,将年龄大于55岁PED患者的PED分为早期强荧光(圆顶状PED)、晚期强荧光(圆顶状PED)、微弱强荧光(多灶融合的玻璃膜疣型浅PED)、不规则荧光(PED内强弱荧光混合)4种类型,并对不同分型的患者进行了至少1年的随访,结果提示除了玻璃膜疣型,其余PED均可能发生视网膜下新生血管(neovascularization, NV)。PED是否伴有NV对视力预后具有重要影响。1986年,Poliner等[5]进一步基于FFA中新生血管的特征将AMD相关的PED分为非血管性浆液性PED、混浊PED、非血管性血液性PED、血管性血液性PED。由于FFA使用的短波长蓝光穿透力有限,PED内容物或视网膜下出血可能遮挡脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的显影,因此,这一时期的PED分型在鉴别血管特征方面存在局限性。
       ICGA以红外光作为激发光,具有更强的穿透力,使得在PED存在的情况下能更清晰地勾画出下方的新生血管形态[6-7]。通过ICGA或ICGA联合FFA,研究者们将PED分为非血管性PED和血管性PED,并进一步对血管性PED进行分型[6, 8-9]。Lee等[9]则根据新生血管类型将血管性PED分为息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)相关的PED(PCV-PED)、CNV相关的PED(CNV-PED)、视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation, RAP)相关的PED(RAPPED)及PCV/CNV-PED(指无法鉴别PCV与CNV的病例)。2006年,文峰团队孙祖华等[8]根据FFA将PED分为浆液性、血液性、浆血性PED,根据ICGA将PED分为非血管性PED及CNV-PED、PCV-PED、CNV合并PCVPED,指出FFA检查在显示PED的位置及范围方面的优势,但在分辨PED下是否存在CNV的能力不及ICGA,强调ICGA在诊断CNV及指导治疗中的重要性,为我国AMD的临床诊治提供了重要依据。基于染料血管造影的PED分型初步揭示了不同类型PED的影像特征及其潜在的病理机制,但受限于成像技术,PED中的内容物尚未能全面展现。

1.2 光学相干断层扫描时代:划时代揭示视网膜色素上皮脱离内部结构

       OCT的应用为PED分型带来了划时代的突破,尤其随着增强深度成像OCT(enhanced depth imaging OCT, EDI-OCT)的发展,使研究者得以清晰地观察PED的断层结构,进一步推动了AMD相关的PED分型细化[10]。根据OCT影像中PED内容物的差异,研究者们将PED分为浆液性、纤维血管性、玻璃膜疣性PED[11–13],或浆液性、纤维血管性、血液性PED[14],或浆液性、纤维血管性、玻璃膜疣性、血液性PED[15-16]。此外,也有研究根据OCT上PED内容物的反射特性,将AMD相关的PED分为空性、实性、混合性PED[17-18]。Lee等[11]则通过A扫描(A-scan)图像的平均反射强度和标准差(平均反射强度<30为浆液性PED,30≤平均反射强度<60或平均反射强度≥30且标准差≥30为纤维血管性PED,平均反射强度≥60且标准差<30为玻璃膜疣性PED)实现了PED的自动分型与定量化,为AMD晚期进展风险的预测提供了技术支持。

1.3 多模式影像时代:融合视网膜色素上皮脱离断层结构及血管特性

       多模式影像结合了OCT及血管造影的影像特征,可兼顾PED的断层结构和血管特性,实现了血管性与非血管性PED的精准鉴别。近年来的PED研究多依据多模式影像结果进行分型。Tan等[19]通过多模式影像将AMD相关的PED分为非血管性PED与血管性PED,非血管性PED包括玻璃膜疣性PED和浆液性PED。Panos等[20]和Chan等[21]通过多模式影像将血管性PED按内容物进一步分为纤维血管性PED及血管性浆液性PED。2010年,Bailey Freund等[22]借助OCT技术的应用及多模式成像的发展,提出AMD中CNV的新分型建议,将AMD相关新生血管分为1型NV、2型NV、3型NV(即RAP)。基于此分型,Tan等[19]和Chan等[23]又将血管性PED按新生血管类型分为1型NV-PED与3型NV-PED。2018年,李娟娟等[24]应用多模式影像将PED分为CNVPED、PCV-PED、RAP-PED,同样细化了基于新生血管类型的PED分型。综合应用多种影像学技术的方法,为PED的全面诊断和精准分型提供了更加可靠的依据,有助于优化个体化治疗策略并提示患者的预后。除血管性PED外,2022年文峰团队Su等[25]在老年非血管性浆液性PED分型中取得突破进展。根据ICGA影像特征,即是否存在ICGA晚期年龄相关性弱荧光点(age-related scattered hypofluorescent spots on late-phase indocyanine green angiography, ASHS-LIA)、脉络膜血管高通透性(choroidal vascular hyperpermeability, CVH),或同时存在ASHS-LIA与CVH,首次将老年非血管性浆液性PED分为潴留性、渗漏性、混合性PED。结果表明,绝大多数老年非血管性浆液性PED的发生、发展与ASHS-LIA的特征密切相关,揭示了ASHS-LIA所代表的与年龄相关的Bruch脂质屏障可能在其发病机制中发挥重要作用,可作为新的潜在治疗靶点[25-26]。

2 视网膜色素上皮脱离主要分型的临床及影像学表现

       PED的分型体系复杂多样,本部分将重点总结代表性PED亚型的多模式影像特征。表2、3。

表 2 AMD 相关的玻璃膜疣性及浆液性 PED 的多模式影像特征 [1, 5, 6, 19, 39, 42–44]
Table 2 Multimodal imaging features of drusenoid PED and serous PED in AMD[1, 5, 6, 19, 39, 42–44]

检查方式

玻璃膜疣性PED

浆液性PED

检眼镜

边界光滑或呈圆齿状的黄色病灶,表面可见局灶RPE色素增殖

透明或橘色的边界清晰的穹顶样RPE隆起

SW-AF

均质的等自发荧光或稍强自发荧光

均质的稍强自发荧光

FFA

早期呈稍强荧光,晚期染料着染

早期可见RPE下迅速充盈的强荧光灶,晚期形成边界清晰的、均质的类圆形强荧光

ICGA

全程弱荧光

全程弱荧光

OCT

PED呈分叶状或波浪状,RPE下为均质的稍高反射

边界清晰的穹顶样RPE隆起,其下伴均质的低反射

OCTA

未见异常血流信号

未见异常血流信号

PED:色素上皮脱离;RPE:视网膜色素上皮;SW-AF:短波长自发荧光;FFA:眼底荧光素血管造影;ICGA:吲哚菁绿血管造影;OCT:光学相干断层扫描;OCTA:光学相干断层扫描血管成像。
PED: pigment epithelial detachment; RPE: retinal pigment epithelium; SW-AF: shortwave-autofluorescence; FFA: fundus fluorescein angiography; ICGA: indocyanine green angiography; OCT: optical coherence tomography; OCTA: optical coherence tomography angiography.

2.1 玻璃膜疣性视网膜色素上皮脱离

       玻璃膜疣性PED通常表现为边界光滑或呈圆齿状的黄色病灶,表面可见局灶性RPE色素增殖[42],FFA造影晚期可见染料着染[19, 42],ICGA上呈全程弱荧光[19, 42-43]。OCT可见PED呈分叶状或波浪状,RPE下为均质的稍高反射,与浆液性或血管性PED相比,玻璃膜疣性PED的直径和高度更小[19]。OCT血管成像(OCT angiography, OCTA)中PED内未见明显异常的血流信号[19]。

表 3 AMD 相关的血管性 PED 的多模式影像特征 [6,10,19,47,49–56]
Table3 Multimodal imaging features of vascular PED in AMD[6,10,19,47,49–56]

检查方式

1型NV-PED

PCV-PED

3型NV-PED

检眼镜

表面不规则的RPE隆起

一个或多个橘色视网膜下圆形隆起,可伴视网膜下或RPE下大量出血

黄白色或橘色隆起,可伴渗出及视网膜内或视网膜下出血

SW-AF

RPE色素聚集的区域表现为强自发荧光,可能伴有弱自发荧光边界

息肉状病灶表现为弱自发荧光,周围伴强自发荧光环,与其相连的分支新生血管网表现为颗粒状弱自发荧光

瘤样增生病灶常呈弱自发荧光,少见强或强弱自发荧光,局部萎缩时 呈弱自发荧光

 

FFA

早期不规则斑点状强荧光,晚期染料渗漏,病灶边界欠清

早期不规则斑点状强荧光,晚期染料渗漏,病灶边界欠清,常伴出血性遮蔽荧光

早期针尖状渗漏,有时可见视网膜内异常血管复合体,晚期斑点状强荧光

ICGA

焦点状或斑状强荧光伴轻渗漏

新生血管网及其末端扩张的息肉状病灶性强荧光伴渗漏

焦点状强荧光伴染料渗漏

OCT

表面不平、形状不规则的PED内含不均质的高反射及低反射物质

特征性尖峰状PED、RPE下环状病变、复杂或多叶PED、双层征等

部分可观察到PED上方局灶RPE信号中断,中断处可见连接RPE下区域与视网膜内区域的连续漏斗状高反射病灶

OCTA

PED内异常血流信号

息肉状病灶管腔及双层征区域异常血流信号

异常血流信号与OCT上的漏斗状高反射及FFA上针尖状渗漏点相对应

PED:色素上皮脱离;PCV:息肉状脉络膜血管病变;NV:新生血管;RPE:视网膜色素上皮;SW-AF:短波长自发荧光;FFA:眼底荧光素血管造影;ICGA:吲哚菁绿血管造影;OCT:光学相干断层扫描;OCTA:光学相干断层扫描血管成像。
PED: pigment epithelial detachment; PCV: polypoidal choroidal vasculopathy; NV: neovascularization; RPE: retinal pigment epithelium; SW-AF: shortwave-autofluorescence; FFA: fundus fluorescein angiography; ICGA: indocyanine green angiography; OCT: optical coherence tomography; OCTA: optical coherence tomography angiography.

2.2 浆液性视网膜色素上皮脱离

       单纯的浆液性PED通常表现为透明或橘色的边界清晰的穹顶样RPE隆起[1]。FFA早期可见RPE下迅速充盈的强荧光,晚期染料积存,形成边界清晰的、均质的类圆形强荧光[5-6],ICGA为均质的全程弱荧光,晚期未见PED下血管渗漏、着染的迹象[6,44]。OCT上浆液性PED表现为边界清晰的穹顶样RPE隆起,其下伴均质的低反射信号。部分浆液性PED边缘可发现切迹,Gass等[45]认为FFA上浆液性PED边缘出现的缺口提示存在隐匿性CNV,Sato等[46]在浆液性PED患者的OCT断层图像中发现了PED切迹,认为这是RPE下存在CNV的重要诊断标志。含有浆液的血管性PED的影像学表现见2.3血管性PED部分。

2.3 血管性视网膜色素上皮脱离

       不同NV类型所致的血管性PED表现不同。见表3。2010年,Bailey Freund等[22]基于多模式影像特征将AMD相关的NV分为1型、2型、3型NV。1型NV定义为RPE下的新生血管,PCV被认为是一种特殊的1型NV,两者均与PED关系密切。2型NV则突破RPE-Bruch膜复合体,一般不伴PED形成。3型NV即RAP,起源于视网膜深层毛细血管丛,逐渐生长并向下突破RPE层并常伴有视网膜内液、视网膜内出血及PED形成[47-48]。1型NV-PED在检眼镜下通常表现为表面不规则的RPE隆起,于FFA早期可见不规则斑点状强荧光,造影期间可见染料渗漏[19,49]。ICGA上可表现为焦点状强荧光或斑状强荧光,伴染料渗漏[6,19]。OCT上表现为表面不平、形状不规则、内部含不均质的高反射及低反射物质的RPE隆起[10,19]。PCV-PED可表现为特征的一个或多个橘色视网膜下圆形隆起,可伴视网膜下或RPE下大量出血[50]。PCV-PED在ICGA上的典型特征为分支新生血管网及其末端扩张的息肉状病灶[51-52],部分典型病例的息肉状病灶可在ICGA晚期呈“冲刷现象”。
       PCV所致的PED在OCT上也有特征性的表现,包括尖峰状PED、RPE下环状病变、复杂或多叶PED、双层征等[50]。3型NV-PED在ICGA中可见焦点状强荧光伴渗漏,部分在OCT上可观察到PED上方局灶RPE层中断,中断处见连接PED与视网膜内区域的连续漏斗状高反病灶射[53]。Kuehlewein等[54]通过OCTA观察到与结构OCT上的漏斗状高反射相对应的异常血流信号。

3 视网膜色素上皮脱离影像学新进展

       除前述具有代表性的PED各型多模式影像表现外,近年来国内外研究在OCT、OCTA、短波长自发荧光(short-wavelength autofluorescence, SW-AF)影像上发现了诸多新的PED相关征象。

3.1 光学相干断层扫描影像新进展

       1)洋葱征:表现为OCT上PED内特征性的分层高反射线条,见于nAMD中1型NV的患者,其发生率为5%~7%[57-58]。病理结果提示洋葱征为RPE下的胆固醇结晶沉积[57]。2)多层PED:表现为OCT上一种特征性纺锤形、高度有序分层的高反射带复合体,见于多次抗血管内皮生长因子治疗的1性NV患者眼中,属于慢性纤维血管性PED[59]。其中,由内到外第1层为新生血管组织,第2层为高反射带,第3层为脉络膜前裂隙[60]。研究显示,具有第2层高反射带的患者视力预后较差,且纤维瘢痕形成风险较高,提示该层高反射带可能是纤维瘢痕形成的前兆[59]。3)三层征:表现为OCT上清晰的三条高反射带:RPE、新生血管组织及Bruch膜。三层征见于静止性1型NV[61]。该征象对静止性1型NV具有较高的灵敏度(97%)和特异度(91%)[61]。4)酒窝征:在OCT上表现为PED的局部凹陷,分为1型(顶部凹陷)和2型(侧面凹陷),见于nAMD相关的血管性浆液性PED[62]。这2种凹陷表型均与RPE后表面延长至Bruch膜的高反射带有关,且高反射带与新生血管组织无关[62]。5)获得性卵黄样病变(acquired vitelliform lesion, AVL):OCT上表现为位于视网膜神经上皮与RPE之间的高反射灶,对应SW-AF上强自发荧光,主要见于非血管性PED[63]。Yanık等[64]对合并AVL的非血管性PED进行了平均32.6个月的随访,发现40%的PED扩大,20%最终发展为中心凹萎缩。6)RPE孔:在OCT上表现为PED顶部的连续性中断,不伴RPE波浪状收缩(区别于RPE撕裂),伴下方的脉络膜透射性增强。RPE孔在非血管性及血管性PED中均可见[65]。随访发现RPE孔先于PED塌陷,并可能与萎缩形成有关[65]。

3.2 光学相干断层扫描血管成像影像新进展

       OCTA的应用帮助深入理解血管性PED结构形成与新生血管形态的关系,然而其应用于非血管性PED的检查时可能出现新生血管伪迹[66-67]。Tan等[66]研究表明,OCTA用于检测血管性PED的灵敏度为76%,特异度为61%,阳性预测值为83%,阴性预测值为50%,非血管性PED的假阳性来自内层视网膜血流的投影或PED表面高反射物质的血流伪影 。文峰团队Chen等[67]发现非血管性PED表面的RPE增殖可在OCTA中出现异常血流伪影信号。这是由于OCTA算法自动去除相关投影伪影时,RPE增殖区域局部背散射光增强的信号不能完全去除所致。因此,临床医生需认识到OCTA在非血管性PED诊断中的局限性,避免误诊和不必要的治疗干预。

3.3 短波长自发荧光影像新进展

       Bindewald-Wittich等[16]在PED的SW-AF影像研究中提出“车轮征”“甜甜圈征”。“车轮征”于非血管性PED患者中发现,表现为从PED中心向外延伸的放射状强自发荧光线条,形成类似车轮的形状;“甜甜圈征”于玻璃膜疣性PED患者中发现,指SW-AF影像上PED中心为弱自发荧光,同时伴外围较宽的中度强自发荧光环。SW-AF这些异常表现可能是继发于相应视网膜区域形态和代谢改变,不一定与潜在的PED亚型或特定病理相对应。

4 总结与展望

       随着影像技术的蓬勃发展,AMD相关的PED分型体系也在不断演变。从FFA的单一视角到ICGA引入,帮助我们更明确地鉴定PED中的血管成分。随后,OCT时代的开启使得我们对PED的断层结构和内容物特征有了更深入的理解,并推动了PED分型的进一步细化。在如今的多模式影像时代,玻璃膜疣性PED、浆液性PED、血管性PED等各亚型逐步被认识熟知,并在一定程度上指导治疗方案决策和预后。但同时,层出不穷的新认识和新概念伴随而来的是PED分型愈加繁冗复杂,部分亚型之间存在重叠,分型标准仍未完全明确。未来的研究可依据黄斑新生血管分型新体系进一步明确血管性PED分型及深化PCV这一我国高发的疾病相关的PED研究[68-69]。更完善的PED分型标准将有助于提高精确诊疗,为AMD患者的个性化治疗提供依据。

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