Incidence and risk of adverse events in presbyopia patients treated with pilocarpine

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DOI:

10.12419/26012002

Publication Date:

2026/07/27

Author(s):

Wei Jiaqi¹, —¹, Huang Taomin¹, ZHANG Xiuwen¹

Keywords

Abstract

Article

文章亮点

1. 关键发现

• 毛果芸香碱治疗老视整体耐受性良好，未报告严重不良事件，停药率低。最常见不良反应为头痛和视物模糊，以轻中度为主。高浓度制剂的不良事件发生率高于低浓度制剂。与安慰剂相比，毛果芸香碱显著增加视力模糊、滴眼部位疼痛、视力障碍、眼痛/眉弓疼痛、眼部刺激、头痛及恶心的风险。

2. 已知与发现

• 既往研究多聚焦于毛果芸香碱治疗老视的疗效，对其安全性的系统评价有限，且各临床试验因样本量和设计差异，不良事件的发生率与风险特征尚不明确。本研究通过荟萃分析系统整合全球随机对照试验数据，全面评估了毛果芸香碱的不良事件谱，明确了不同浓度制剂的不良事件发生率差异，并量化了关键不良事件的相对风险，填补了该领域安全性数据的系统评价空白。

3. 意义与改变

• 本研究为临床个体化治疗提供了循证安全性依据，提示临床可根据患者风险偏好选择低浓度制剂以降低不良事件风险，优化治疗决策与患者沟通。同时，研究强调未来需开展标准化、长期随访的试验以进一步监测罕见风险，推动老视药物治疗安全性评估体系的完善。

 

       老视又称老花眼，是一种与年龄相关的渐进性屈光不正，其核心病理特征为晶状体弹性下降所致的近距聚焦能力丧失，目前已成为全球公共卫生领域的重要挑战^[1-2]。据估算，2020年全球已有超过18亿患者，随着人口老龄化进程加速及预期寿命延长，其疾病负担将持续加重^[3]。研究表明，未矫正的老视与患者独立生活能力减退、心理健康问题及社会经济负担增加相关，且在医疗资源匮乏的群体中更为明显^[4-5]。目前老视的主要矫正手段包括框架眼镜、角膜接触镜及屈光手术，但各类方案均存在一定局限性。近年来，以毛果芸香碱滴眼液为代表的药物治疗方案逐渐受到临床关注，但其当前临床应用仍需与传统矫正方式联合实施，独立应用价值尚未充分发挥^[6-7]。

       毛果芸香碱作为经典的毒蕈碱型乙酰胆碱受体(M受体)激动剂，可通过诱导瞳孔收缩(即“针孔效应”)增加焦深，进而改善近视力^[8-9]。其中，1.25%毛果芸香碱滴眼液在有效提升近视力的同时，能显著降低全身不良反应风险，因而被视为颇具前景的新型非侵入性治疗选择^[10-11]。该药物具有起效快且作用可逆的特点，进一步凸显了其临床应用优势与灵活性。

       目前，关于毛果芸香碱治疗老视的安全性评估关注度相对有限^[12-15]。现有研究表明，虽然该药能有效提升近视力，但泪液增多、视物模糊和头痛等不良反应仍令人担忧^{[11, 16]}。尽管多项临床试验已针对其不良事件(adverse events, AE)展开探索，但受限于样本量较小及研究设计的差异性，这些不良事件的总体发生率与风险仍不明确。因此，本研究旨在通过荟萃分析定量评估毛果芸香碱治疗老视患者的AE发生率和风险。通过整合全球已发表的随机安慰剂对照试验(randomized placebo-controlled trial, RCT)数据，本研究旨在阐明毛果芸香碱的全面安全性特征，为临床医生提供循证依据，以优化其使用并有效管理潜在不良反应。

1. 资料与方法

       本荟萃分析按照系统评价和Meta分析优先报告条目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA)指南进行^[17]。研究方案已在PROSPERO注册(CRD42025638200)。

1.1 检索策略

       本研究在中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据知识服务平台、PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行了全面检索，时间范围从建库至2025年1月。中文检索词：毛果芸香碱、老视、老花眼；英文检索词：Isoptocarpine、Ocusert、Isopilocarpine、Salagen、Pilocarpine nitrate、Pilocarpine hydrochloride、Pilocarpine、Presbyopia、Presbyopias。同时通过ClinicalTrials.gov网站(http://www.clinicaltrials.gov)查询已注册临床试验。若出现重复文献，则选取数据最翔实的论文纳入。本研究仅涉及公开数据的分析且未直接涉及人体参与者，无需伦理审批。

1.2 纳入及排除标准

       本研究仅纳入RCT。纳入标准基于PICO框架：人群(P)为老视患者；干预(I)为毛果芸香碱治疗；对照(C)为安慰剂；结局(O)为任何AE。若同一试验有多篇文献报告数据，则选择最新或最全面的文献。排除标准：1)非RCT，如观察性研究、病例报告、综述、会议摘要、Meta分析或研究方案；2)实验组未使用毛果芸香碱或对照组未使用安慰剂的研究；3)除毛果芸香碱或安慰剂外联合其他疗法的研究；4)交叉试验。

1.3 数据提取

       数据提取和评价由2位作者独立完成。提取的信息包括ClinicalTrials.gov注册号、试验阶段、研究设计、研究周期、药物浓度、给药方案、治疗持续时间、随访时间、样本量、平均年龄、AE类型及报告的AE数量。

1.4 研究质量评估

       使用Cochrane偏倚风险工具评价纳入RCT的质量^[18]。

       评估标准涵盖以下领域：随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、参与者及研究人员盲法(实施偏倚)、结局评估盲法(检测偏倚)、不完整结局数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)以及其他潜在偏倚来源。每个领域根据评估结果被划分为“低风险”、“风险不明确”或“高风险”。该评估体系有助于全面识别可能影响研究结果的各类偏倚因素。

1.5 统计学分析

       从入选临床试验中提取发生AE的患者例数及接受毛果芸香碱治疗的总患者例数。使用R软件(版本4.3.2)计算各类AE的发生率及其95%置信区间(confidence interval, CI)。通过Review Manager 5.4软件计算AE的风险比(relative risk, RR)及其95%CI。采用基于χ²检验的Q检验评估研究间的异质性，并通过I²值量化异质性程度。当P<0.1且I²>50%时，认为异质性具有统计学意义，此时采用随机效应模型进行分析；反之，若无显著异质性，则采用固定效应模型计算合并效应量。

2. 结果

2.1 检索结果及入选临床试验的基本特征

       如图1所示，通过多数据库综合检索初步筛选出340条记录，另从ClinicalTrials.gov官网获取20条额外记录。经去重处理后，最终保留241项研究进行后续筛选。根据预设的纳入与排除标准，共有7项随机对照试验(4篇文献)被纳入荟萃分析^[12-15]。这些研究包含2项Ⅱ期和5项Ⅲ期临床试验，共涉及1 825例患者。其中946例患者接受毛果芸香碱治疗，其余879例接受对照治疗。表1汇总了各研究的详细特征，包括患者人口统计学信息。3项研究采用1.0%～1.5%高浓度毛果芸香碱，3项研究使用0.4%～0.5%低浓度制剂，1项研究设置了3种浓度的试验组(0.5%、1.0%和1.5%)。治疗周期为2～30 d，随访时间为9～112 d。

 

试验(研究编号)	研究设计	浓度(%)	给药方案	疗程/d	随访时长/d	样本量(n)	样本量(n)	平均年龄/岁(标准差)	平均年龄/岁(标准差)
												毛果芸香碱	安慰剂	毛果芸香碱	安慰剂
NCT03804268	Ⅲ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	1.25	每眼1滴，每日1次	30	60	163	160	49.5(3.8)	49.7(3.2)
NCT03857542	Ⅲ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	1.25	每眼1滴，每日1次	30	60	212	215	49.6(3.7)	49.9(3.5)
NCT04983589	Ⅲ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	1.25	每眼1滴，每日2次，两次给药间隔6小时	14	15	114	116	50.4(3.3)	50.3(3.9)
NCT04599972	Ⅲ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	0.4	每眼1滴，每日2次	14	15	154	150	54.6(5.0)	54.8(4.8)
NCT04599933	Ⅲ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	0.4	每眼1滴，每日2次	14	15	155	154	54.8(4.6)	54.5(4.9)
NCT04675151	Ⅱ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	0.4	每眼1滴，每日1次	8	9	31	44	52.7(5.2)	53.2(4.6)
NCT02595528-1	Ⅱ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	0.5	试验药物组合2滴，每日1次	2	112	37	40	47.1(2.6)	46.6(2.9)
NCT02595528-2	Ⅱ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	1	试验药物组合2滴，每日1次	2	112	42	40	46.8(2.8)	46.6(2.9)
NCT02595528-3	Ⅱ期、多中心、双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究	1.5	试验药物组合2滴，每日1次	2	112	38	40	46.6(2.2)	46.6(2.9)

 

2.2 研究质量评估

       本研究采用Cochrane偏倚风险评估工具对7项纳入研究的方法学质量进行评估。6项研究在所有评估维度上均被评为低风险，显示出较高的方法学质量；1项研究在结果数据的完整性方面被判定为高偏倚风险。偏倚风险的综合评估结果详见图2。

(a)偏倚风险总结图；(b)偏倚风险图。

(a) risk of bias summary; (b) risk of bias graph

 

2.3 不良事件发生率和亚组分析

       在纳入的研究中，仅有6项研究报告了治疗期间不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)的总发生率。所有TEAE的总发生率为23.4%(95% CI：16.5%～30.3%)。具体而言，低浓度毛果芸香碱(0.4%～0.5%)组TEAE的总发生率为17.1%(95% CI：9.7%～26.1%)，而高浓度毛果芸香碱(1%～1.5%)组的发生率为29.3%(95% CI：23.8%～35.9%)(图3)。6项研究均未报告严重AE(severe adverse event，SAE)。导致治疗中断的AE总发生率为0.6%(95% CI：0.1%～1.4%)。亚组分析显示，低浓度毛果芸香碱组因AE导致治疗中断的发生率为1.0%(95% CI：0.2%～2.2%)，高浓度组则为0.5%(95% CI：0～1.5%)(图3)。

误差线代表不良事件发生率95%CI的上限。

The error bars represent the upper limit of 95% confidence interval for the incidence of adverse events.

2.4 不同类型治疗期间不良事件的发生率

       研究报告的TEAE主要包括头痛、视物模糊、滴眼部位疼痛、视力障碍、眼痛/眉弓疼痛、结膜充血、眼部刺激感、流泪增多、恶心、点状角膜炎、玻璃体混浊、眼部瘙痒和滴眼部位瘙痒(图4)。最常见的眼部TEAE是视物模糊，发生率为4.3%(95% CI：2.5%～7.3%)；最常见的非眼部TEAE是头痛，发生率为6.1%(95% CI：2.8%～10.6%)。其他发生率超过1%的TEAE包括：滴眼部位疼痛(4.0%，95% CI：2.1%～6.4%)、视力障碍(3.3%，95% CI：0.9%～6.8%)、眼痛/眉弓疼痛(2.8%，95% CI：1.7%～4.1%)、结膜充血(2.4%，95% CI：0.4%～6.1%)、眼部刺激感(2.3%，95% CI：1.1%～3.7%)、流泪增多(2.1%，95% CI：0.2%～4.1%)、恶心(1.6%，95% CI：0.6%～3.0%)、点状角膜炎(1.1%，95% CI：0～2.2%)和玻璃体混浊(1.0%，95% CI：0～2.6%)。相比之下，眼部瘙痒(0.4%，95% CI：0～6.7%)和滴眼部位瘙痒(0.4%，95% CI：0～1.7%)等眼部TEAE较为少见，发生率均低于1%(图4)。

误差线代表不良事件发生率95%CI的上限。

The error bars represent the upper limit of 95% confidence interval for the incidence of adverse events.

2.5 治疗期间不良事件的相对风险

       6项RCT的结果显示，毛果芸香碱组TEAE的相对风险为2.93(95%CI：1.71～5.03，P<0.0001)(图5)。由于存在显著异质性(I²=71%，P=0.004)，采用随机效应模型进行计算。该结果表明，与安慰剂组相比，使用毛果芸香碱治疗的患者发生TEAE的风险显著增加。然而，在SAE或导致停药的AE风险方面，两组间未观察到统计学显著差异。具体而言，SAE的相对风险为0.27(95%CI：0.04～1.65，P=0.16)(图6)，导致停药的AE相对风险为1.98(95%CI：0.68～5.77，P=0.21)(图7)。

2.6 治疗期间不良事件类型的相对风险

       就具体类型的TEAE而言，与安慰剂组相比，使用毛果芸香碱治疗的患者出现视物模糊(RR=4.45，95%CI：1.97～10.06，P=0.000 3)、滴眼部位疼痛(RR=6.42，95%CI：1.89～21.83，P=0.003)、视力障碍(RR=7.86，95%CI：2.12～29.09，P=0.002)、眼痛/眉弓疼痛(RR=4.19，95%CI：1.79～9.82，P=0.001)、眼部刺激感(RR=6.96，95%CI：1.86～25.97，P=0.004)、头痛(RR=2.64，95%CI：1.81～3.83，P<0.000 1)和恶心(RR=8.85，95%CI：1.13～69.52，P=0.040)的风险升高(表2)。相比之下，包括结膜充血、点状角膜炎、眼部瘙痒、泪液增多、玻璃体混浊及滴眼部位瘙痒在内的眼部TEAE风险，在毛果芸香碱组与安慰剂组之间差异无统计学意义(均P>0.05)。研究结果揭示了毛果芸香碱独特的安全性特征，即部分AE发生风险升高，而其余事件发生率与安慰剂组相近。

不良事件	研究	相对风险(95% CI)	P值	Z值	异质性
										I2/%	P值
视物模糊	5	4.45 (1.97, 10.06)	0.000 3	3.59	12	0.34
滴眼部位疼痛	3	6.42 (1.89, 21.83)	0.003	2.98	48	0.15
视力障碍	5	7.86 (2.12, 29.09)	0.002	3.09	0	0.99
眼痛/眉弓疼痛	6	4.19 (1.79, 9.82)	0.001	3.29	0	1
结膜充血	4	1.50 (0.81, 2.79)	0.200	1.29	0	0.44
眼部刺激感	4	6.96 (1.86, 25.97)	0.004	2.89	0	0.75
泪液增多	2	7.05 (0.87, 56.94)	0.070	1.83	0	0.81
点状角膜炎	3	1.00 (0.40, 2.49)	1	0	25	0.26
玻璃体混浊	3	3.75 (0.62, 22.61)	0.150	1.44	0	0.97
眼部瘙痒	2	1.17 (0.18, 7.46)	0.870	0.17	21	0.26
滴眼部位瘙痒	2	2.97 (0.31, 28.40)	0.340	0.95	-	-
头痛	7	2.64 (1.81, 3.83)	<0.000 1	5.07	0	0.45
恶心	3	8.85 (1.13, 69.52)	0.040	2.07	0	0.99

3. 讨论

       本项Meta分析评价了7项RCT中毛果芸香碱治疗老视的数据。研究结果表明，毛果芸香碱在治疗老视时总体耐受性良好，但与安慰剂相比，长期使用可能显著增加眼部和全身AE的风险。其中头痛(6.1%)和视物模糊(4.3%)为最常见的不良反应。这些发现为临床医生提供了基于证据的治疗选择参考，同时也提示随着该类疗法在临床应用中的普及，必须持续加强安全性监测。

       本研究证实，毛果芸香碱治疗老视具有良好的安全性，TEAE总发生率为23.4%(95%CI：16.5%～30.3%)，且所有研究均未报告SAE。与既往使用毛果芸香碱治疗青光眼的研究相比，本研究显示出更好的安全性：眼部刺激(灼烧/刺痛感，2.3% vs 11%～17%)、视觉障碍(视物模糊，4.3% vs 6%～47%)和头痛(6.1% vs 24%)的发生率显著降低^[19-22]。这种差异可能源于3个关键因素：1)浓度优化(老视治疗1.25% vs 青光眼治疗2%～4%)，浓度降低直接减少了药物对眼部组织的刺激强度；2)给药频率降低(每日1～2次 vs 每日3～4次)，减少了单位时间内药物在眼内的累积暴露量；3)采用专利载体配方提升眼部耐受性，进一步降低局部不良反应风险。上述安全性优势充分表明，通过合理的浓度选择与给药系统优化，在确保老视矫正疗效的同时，能够有效规避或减轻毛果芸香碱固有的胆碱能不良反应，为其临床推广提供了重要支撑。

       本研究分析TEAE总发生风险时观察到较高异质性(I²=71%；P=0.004)，提示不同研究间的AE发生风险存在差异，可能主要来源于以下几个方面。药物浓度是最直观的异质性来源，高浓度组AE发生率几乎为低浓度组的两倍，体现了胆碱能药物的剂量依赖性。同时，不同的给药频率也会影响累积风险，每日2次给药较每日1次延长了受体激活时间，进而增加AE风险。不同研究的随访周期差异也不容忽视，短期观察可能遗漏延迟发生的事件，长期随访则累积更多事件数。此外，不同研究的人群基线特征(如年龄、老视严重程度及既往眼部手术史比例)的差异也可能影响药物耐受性。

       进一步亚组分析显示，高浓度毛果芸香碱组的TEAE发生率较高(29.3% vs 17.1%)。这与毛果芸香碱作为M胆碱受体激动剂的作用机制相吻合。高浓度制剂导致的AE发生率升高，本质是剂量依赖性胆碱能刺激效应的体现，尤其表现为对眼内睫状肌与虹膜括约肌的过度激活^[23-24]。基于此，对于临床中风险规避倾向明显的患者，低浓度制剂(0.4%～0.5%)或许更具应用优势，其较低的AE发生率可提升患者用药依从性。这与近期0.4%浓度毛果芸香碱Ⅲ期临床试验显示的良好安全性特征相呼应^[12]。未来相关研究需重点关注2个方向的标准化：统一对照组设置标准，避免因对照方案差异导致的结果偏倚；明确报告阈值，确保不同研究间数据的可比性，从而更精准地阐明药物浓度、给药方案与AE发生风险之间的关联，为老视治疗的个体化用药提供更充分的循证依据。

       不同的TEAE根据发生机制可主要分为两类：一类与药物的治疗作用相关，另一类与制剂因素或个体敏感性相关。其中，视力模糊、视觉障碍和眼痛/眉弓疼痛与治疗的关联性最强(RR：4.45～7.86)，这与毛果芸香碱缩瞳和调节的核心药理作用相关。毛果芸香碱引起的睫状肌收缩会改变晶状体曲率，导致暂时性近视偏移，表现为视力模糊或视觉障碍^{[9, 25]}；肌肉持续收缩产生的牵拉感则会造成眼痛/眉弓疼痛。滴眼部位疼痛(RR=6.42)和眼部刺激(RR=6.96)的高相对风险可能源于M胆碱受体介导的角膜伤害感受器激活、眼前段生理状态改变以及潜在的神经可塑性效应^[26-29]，但更可能源于制剂理化性质(如pH值和防腐剂)或个体敏感性因素，这一点在采用优化专利载体配方的毛果芸香碱滴眼液AE发生率降低的现象中得到证实^[16]。而恶心(RR=8.85)在眼部给药后出现，提示可能存在个体敏感性差异或鼻泪管引流导致的全身吸收。

       本研究中未观察到统计学显著性的AE也需谨慎解读。以结膜充血为例，合并分析未能达到显著性可能真实反映缺乏因果关联，但也可能源于检验效能不足或不同研究判定标准差异导致的测量误差稀释效应；因此，既不能断言其与毛果芸香碱无关，也不能确认其存在关联，未来研究应采用标准化术语和分级系统，并确保足够的样本量。同样，尽管本研究纳入的研究中未发现孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment, RRD)病例，但真实世界数据和Elhusseiny等^[30]的研究表明，毛果芸香碱的使用与RRD风险增加3.14倍相关。这可能与随机对照试验治疗时间短(≤30 d)、随访时间有限及排除高度近视等易感人群有关。未来的试验应考虑适当延长治疗周期，将随访期延长至至少6个月，并增加视网膜安全性评估内容。

       既往研究表明，头痛是毛果芸香碱使用中常见的不良反应^{[22, 31-33]}，部分病例甚至因此停药^[22]。本研究显示，头痛是最常见的全身性TEAE，总发生率为6.1%(95%CI：2.8%~10.6%)。但其中绝大多数症状为轻度，且通常在给药后1~2 h内缓解，停药率仅为0.6%，这也体现了毛果芸香碱制剂治疗老视的整体耐受性良好。在机制层面，三叉神经系统的激活被认为是头痛发生的重要因素^[34]。睫状肌持续收缩可能导致斜方肌活动持续增强，或引发晶状体移位、巩膜张力改变等眼内结构异常^[35-37]。这些颈部肌肉活动或机械张力的变化可能间接影响三叉神经末梢^[24]，最终导致头痛^[38]。目前仍需进一步研究以阐明睫状肌活动与三叉神经激活之间的具体联系。

       不同AE在本研究中的证据可靠性存在明显差异。头痛和视物模糊的相对风险显著且置信区间较窄，发生率在各研究中较为稳定，提示因果关系较为确定，应作为临床常规监测和患者教育的重点。滴眼部位疼痛、视力障碍、眼痛及眼部刺激虽也显示统计学显著性，但置信区间相对较宽，可能源于症状定义标准不一或患者主观感受差异，临床应保持适度警惕。恶心则呈现特殊风险特征：虽然相对风险显著，但置信区间极广，提示现有数据尚不足以得出稳定结论，可能受限于报告频率较低或记录完整性差异，未来需更大样本研究以澄清其真实风险。

       综上所述，毛果芸香碱在治疗老视方面表现出良好的耐受性，目前尚未有严重不良反应的报道。头痛和视力模糊是最常见的全身及眼部不良反应。在老视治疗患者中，头痛、恶心、视力模糊、眼刺激、滴眼部位疼痛、眼部或眉部疼痛以及视力障碍的发生风险增加。这些研究结果不仅为临床个体化治疗提供了循证依据，也为未来优化老视药物治疗方案的研究奠定了基础。但现有研究受限于报告方式差异和人群代表性不足，未来需在更广泛人群中开展标准化长期试验，以验证该药物的长期安全性。

声明

在论文撰写中未使用生成式人工智能，所有作者对内容的真实性、完整性和科学性负责。所有科学贡献和智力劳动均由所有作者共同完成。

利益冲突

本研究无任何利益冲突。

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Funding

• 复旦大学上海医学院“青年临床科学家培养计划”。This work was supported by Young Clinical Scientist Training Program at Shanghai Medical College of Fudan University.

References

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