文章亮点

1. 关键发现

• 年龄、血清性激素水平与女性泪液排出时间存在相关性。

2. 已知与发现

• 原发性泪道阻塞性疾病在女性中发病居多，特别好发于绝经后年龄段，此外，人体泪道组织存在雌激素α、雌激素β和催产素的表达，提示原发性泪道阻塞性疾病与性激素可能存在相关性。本研究旨在探讨血清性激素水平对女性泪液排出时间的影响。

3. 意义与改变

• 血清性激素水平降低与女性泪液排出时间存在相关性，性激素可能参与原发性泪道阻塞性疾病的发病过程。

 

        原发性泪道阻塞性疾病(primary acquired nasolacrimal duct obstruction, PANDO)是临床上常见的眼病，阻塞部位常发生在泪小管、泪点、鼻泪管下口以及鼻泪管与泪囊交界处,主要症状是溢泪，严重者可导致眼内外感染[1-3]。目前认为，PANDO的发病受到多因素影响。除了骨性鼻泪管狭窄解剖变异外，还包括鼻部上行感染或结膜下行性感染、血管因素、局部激素失衡、自主神经失调、表面活性剂、溶酶体功能障碍、胃食管反流、泪蛋白、局部宿主防御紊乱、局部药物、过敏、游泳池暴露和眼部化妆品等多种因素，遗传也可能影响其发生、发展[4-9]。

        PANDO在女性中发病居多，在一项基于人口的研究中，PANDO病例中女性比例高达73%，特别好发于绝经后年龄段，提示PANDO与性激素可能存在相关性[10-13]。在月经周期开始前第4天，泪液通过鼻泪管的流动速度减慢，月经期间流量增加，并在月经后4天达到最大恒定流量[3]。Ali等[12]利用免疫组织化学染色(免疫组化)法检测5份临床泪道标本和6具尸体中的雌激素α、雌激素β、孕酮、睾酮、催乳素、催产素、芳香酶和生长抑素受体在泪道组织中的表达情况，结果表明泪道组织存在雌激素α、雌激素β和催产素的表达。表明泪道组织是性激素的靶器官，性激素可以与泪道组织激素受体结合，对泪液排出可能产生重要调节作用。本研究旨在探讨女性泪液排出时间与性激素的相关性。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

        选取的时间范围为2023年5月—2024年5月，收集福建医科大学附属南平第一医院健康体检中心的女性健康志愿者作为研究对象。以停经时间≥12个月作为绝经的标准[14]，将其划分为绝经组和非绝经组。

1.2 纳入与排除标准

        纳入标准：福建医科大学附属南平第一医院健康体检中心收集的女性健康志愿者。 排除标准: 1)外伤性或先天性泪道阻塞者；2)干眼等眼表不健康者、眼睑松弛者；3)有鼻窦炎、鼻炎、鼻腔畸形、下鼻甲骨性移位等鼻部疾病史者和鼻部手术史者；4)全身感染性疾病患者；5) 3个月内使用全身性药物或局部眼部药物者；6)临床资料不完整者。本研究获得医院伦理委员会批准(伦理批件号：NPSY202412027)，参与者均签署知情同意书。

1.3 仪器与方法

    1.3.1 性激素3项

        采用美国贝克曼库尔特公司DXI800全自动微粒子化学发光免疫分析系统检测性激素3项。患者于上午8点空腹抽取肘静脉血4 mL(非绝经组在月经开始后第7天采血，绝经组采血日期不限)，采用化学发光法检测血清性激素3项：雌激素(estrogen, E2)、雄激素(androgen, TT)、孕酮(progesterone, PROG)。

    1.3.2 泪液排出时间

        受检者取坐位，鼻腔内喷用羟甲唑啉收缩鼻腔和1%利多卡因表面麻醉，在麻醉和收缩鼻腔后，电子鼻内镜(奥林巴斯 V170，日本)伸入下鼻道观察鼻泪管开口，结膜囊滴入荧光素钠滴眼液开始计时，每半分钟追加一次荧光素钠滴眼液，当观察到荧光素钠从鼻泪管开口流出时停止计时，记录经过的时间作为泪液排出时间(精确到秒)。当患者泪液排出时间超过5 min，则停止记录并把泪液排出时间记录为300 s。见图1。

图 1 鼻内镜下观察鼻泪管开口
Figure 1 Endoscopic view of the nasolacrimal duct opening
图 1 鼻内镜下观察鼻泪管开口

含荧光素钠的泪液从鼻泪管开口流出(红色*号所示)。

Tears containing fluorescein sodium flow out from the nasolacrimal duct opening (red asterisk).

1.4 统计学方法

        研究中数据处理使用SPSS 22.0，计量资料以均数±标准差(x̄±s)表示，符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U 检验)。泪液排出时间与E2、TT、PORG间的关系采用一元线性回归分析；经绘制散点图，可判断各自变量与因变量均呈线性相关，采用最小二乘法建立回归模型。分别使用t检验和F检验来判断回归系数和整体模型的显著性，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 两组受检者年龄、E2、TT、PROG及泪液排出时间的比较

        与非绝经组比较，绝经组年龄较大(P<0.001)，血清 E2(P<0.001)、TT(P<0.001)及PROG (P=0.072)水平明显降低，泪液经泪道排出时间明显延长(P<0.001)，两组E2、TT水平、泪液排出时间比较差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间PROG值比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组研究对象E2、TT、PROG及泪液排出时间的比较见表1。

表 1 两组受检者年龄、外周血性激素及泪液排出时间的比较
Table 1 Comparison of age peripheral blood sex hormones and tear drainage time between the two groups

指标

未绝经组(n=36)

绝经组(n=27)

t值

P值

年龄/岁

31.61±3.54

61.22±7.10

-21.732

<0.001

PROG/(ng/mL)

0.63±0.55

0.42±0.24

1.832

0.072

TT/(ng/mL)

43.99±21.73

20.70±17.06

4.602

<0.001

E2/(pg/mL)

41.28±15.79

11.99±5.69

9.189

<0.001

泪液排出时间/s

124.86±42.38

216.22±54.28

-7.505

<0.001

2.2 泪液排出时间与年龄、E2、TT、PROG间的相关性分析

        通过一元线性分析研究泪液排出时间与PROG、TT、E2间的相关性。一元线性分析提示随着E2(P<0.001)、TT(P<0.001)、PROG(P=0.08)水平的降低和年龄(P<0.001)的增长，泪液排出时间延长。年龄、TT和E2对泪液排出时间有影响。在分别分析泪液排出时间与PROG、TT、E2间的相关性时，PROG水平仅可解释泪液排出时间的4.71%，TT水平能够解释泪液排出时间的16.68%，E2水平能解释泪液排出时间的29.36%，年龄水平能够解释泪液排出时间的47.36%。见图2。

图 2 泪液排出时间与E2、TT、PROG、年龄间的相关性分析
Figure 2 Correlation analysis between tear drainage time and E2, TT, PROG, age
图 2 泪液排出时间与E2、TT、PROG、年龄间的相关性分析

2.3 泪液排出时间与各相关因素的多元线性回归分析

        在慢性泪囊炎的发生、发展过程中，各个因素并非相互独立，而是相互作用，为探究各相关因素对泪液排出时间的影响，我们进行了多因素回归分析。得到最佳拟合回归方程：泪液排出时间=58.88 + 2.628×年龄−4.651×PROG−0.166×TT−0.109×E2，根据回归系数，年龄是主要影响因素，提示泪液排出时间随着年龄增加显著增加，其他变量(如 PROG、TT、E2)在统计学上未能证实对泪液排出时间有显著影响。决定系数R2=0.4792，提示回归模型有较强的解释力(47.92%)，可以较好地反映泪液排出时间的变化趋势。整体模型检验结果显示F=13.34，P<0.0001，提示该模型总体上有统计学意义。见表2。

表 2 泪液排出时间与各相关因素的多元线性回归分析
Table 2 Multiple linear regression analysis of tear drainage time and each related factor

变量

回归系数

标准误

t值

P值

常数项

58.880

41.130

1.432

0.127

年龄

2.628

0.614

4.281

0.008

PROG

−4.651

15.06

0.309

0.759

TT

−0.166

0.346

0.480

0.633

E2

−0.109

0.510

0.213

0.832

回归模型：

泪液排出时间=58.88+2.628×年龄−4.651×PROG−0.166×TT−0.109×E2;

Regression model: Tear drainage time = 58.88 + 2.628×Age−4.651 × PROG−0.166×TT−0.109×E2 ;

R2=0.479;

F =13.34, P < 0.0001。

3. 讨论

        PANDO是一种多见于40岁以上女性，以溢泪症状为主诉及容易继发急性或慢性泪囊炎的临床综合征。泪道阻塞性疾病约占眼科门诊患者的3%[1, 15]。平均年发病率为30.47/10万[11]。本研究旨在探讨女性泪液排出与性激素的相关性。本研究结果显示，绝经组血清E2、TT、PROG水平低于未绝经组，泪液经泪道排出时间明显延长，差异有统计学意义(P<0.001)。一元线性分析提示，随着E2、TT、PROG水平的降低，泪液排出时间延长，其中TT和E2对泪液排出时间的影响具有统计学意义。这表明性激素水平的降低可能与泪液排出功能障碍有关。

        Zolli和Shannon[16]研究了119例接受DCR手术的PANDO患者中，43％的患者有过子宫切除术病史或妇科病理检查发现异常。推测雌孕激素降低可能导致鼻泪管黏膜的干燥，靶黏膜萎缩，黏膜生理功能和免疫防御功能下降，致使上皮功能丧失并发生粘连，进而导致疾病的发生，类似于萎缩性阴道炎的发生过程。Gupta等[17]研究了在DCR过程中获得的病变样本上的激素受体，未发现雌激素和孕酮受体的存在。然而，Ali等[12]发现人体泪道组织存在雌激素α、雌激素β和催产素的表达。该团队还发现催乳素诱导蛋白(prolactin-inducible protein, PIP)在健康泪囊组织中的高表达[18]。通过PANDO患者的泪液蛋白质组学分析显示，白细胞介素6 (Interleukin-6, IL-6)和维生素A结合蛋白4(retinol-binding protein 4, RBP4)的水平上调，并且这两种因子都参与激素调节[19-20]。

        一些流行病学研究结果显示，鼻泪管相关的解剖学参数差异可能与PANDO的发病有一定相关性[15, 21]。然而，单纯的鼻泪管相关的解剖学参数差异并不能解释PANDO好发于绝经后年龄段的临床特征。本研究表明血清性激素水平降低与女性泪液排出时间存在相关性，多元线性回归分析提示，年龄是影响泪液排出时间的主要因素，泪液排出时间随着年龄增加显著增加。这可能与年龄增长导致的鼻泪管解剖结构变化、黏膜功能下降以及性激素水平降低等多种因素有关。笔者推测PANDO的发病可能是以鼻泪管解剖狭窄为基础，当性激素水平降低时可能导致鼻泪管黏膜的干燥、萎缩，黏膜生理功能和免疫防御功能下降，上皮功能失代偿并发生组织粘连，进而导致疾病的发生。

        尽管本研究提供了一些关于性激素与泪液排出时间相关性的证据，但仍存在一些局限性。由于条件限制，参与研究的样本量较少，未来需通过多中心合作扩大样本量，尤其增加不同年龄段人群以细化激素动态变化的影响。泪液分泌量可能间接影响泪液排出时间，虽然研究排除标准设置了“干眼等眼表不健康者”，也在记录泪液排出时间时，每半分钟会追加一次荧光素钠滴眼液，以减少泪液分泌量对鼻泪管排出时间的潜在影响。此外，本研究属于横断面研究，可以证明血清性激素水平与女性泪液排出时间的相关性，但难以明确确定因果关系，未来可以通过观察性激素干预对动物模型或人体的影响，进一步探讨性激素在PANDO中的作用机制。

        综上所述，与非绝经组相比，绝经组血清 E2、TT及PROG 值明显减低，泪液经泪道排出时间明显延长，两组E2、TT值和泪液排出时间差异有统计学意义，但两组间PROG值没有统计学差异。一元线性分析提示泪液排出时间随着E2、TT、PROG水平的降低而延长，TT和E2对泪液排出时间的影响有显著意义。多元线性回归分析提示年龄是主要影响因素，提示泪液排出时间随着年龄增加而显著增加，其他变量(PROG、TT、E2)在统计学上未能证实对泪液排出时间有显著影响。

        综上所述，血清性激素水平降低与女性泪液排出时间存在相关性，性激素可能参与PANDO的发病过程。

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