神经眼科超说明书用药情况调查分析——以郑州市第二人民医院为例

阅读量：2341

DOI：10.12419/25041503

发布日期：2025-07-28

作者：

韩露 ,张慧芝

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关键词

神经眼科

超说明书用药

循证医学

合理用药

知情同意

摘要

目的：调查神经眼科用药现状，并对其超说明书用药进行评价，探索科学有效的管理策略，为神经眼科的临床合理用药提供参考。方法：随机抽取2023年7—12月郑州市第二人民医院神经眼科处方，依据国家药品监督管理局核准的药品说明书、美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)说明书及PubMed、Micromedex等循证医学数据库证据判断超说明书用药类型，并对其进行分类(包括超适应证、超剂量、超疗程、超给药途径等)。同时基于Thomson分级理论建立三级评价标准，分别为A级(高证据等级，仅需口头告知)，B级(中证据等级，需在病历或病程中详细记录)，C级(低证据等级，须患者签署书面知情同意书)。通过处方前置审核系统干预，对未纳入评价标准的超说明书用药进行实时拦截与分级警示，比较2023年下半年(干预前)与2024年下半年(干预后)超说明书用药处方的不合理率变化。 结果：干预前共抽取超说明书处方370张，超说明书类型主要为超适应证、超给药途径和超剂量及次。干预后，共抽取超说明书用药560张，超说明书用药不合理率从9.2%(34/370)降至2.9%(16/560)。结论：神经眼科超说明书用药普遍，主要源于视神经炎、缺血性视神经病变等复杂疾病的治疗需求与药品审批滞后之间的矛盾。基于循证医学证据构建分级管理体系，结合信息化实时干预，可有效规范超说明书用药行为，降低医疗风险。

全文

神经眼科作为新兴的交叉专业，近年来在国内飞速发展，其通过整合眼科学、神经科学及影像学等多领域知识，构建视觉通路疾病精准诊疗体系。它与全身系统性疾病有着广泛而密切的联系，占比较高的疾病包括脱髓鞘性视神经炎、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、外伤性视神经病变、不明原因视神经萎缩等^[1]。近年来随着我国神经眼科专业的蓬勃发展，伴随而来的是神经眼科药物研发的相对滞后，广泛存在超说明书用药的情况。《中华人民共和国医师法》(2021年)明确指出了在目前尚无有效或更好的治疗方案、获取患者知情同意和具有循证医学证据3项限定条件下，可以超说明书用药^[2]。本研究对郑州市第二人民医院(后称“我院”)神经眼科超说明用药情况进行点评，同时基于Thomson分级理论建立三级评价标准，并通过前置审方系统对未纳入评价标准的超说明用药进行拦截与警示，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从临床药学管理系统(PASSPharmAssist)随机抽取我院2023年7—12月神经眼科处方。使用Excel软件统计相关处方信息，分析神经眼科超说明书用药情况，制定并实施管理策略，并比较干预前后超说明书用药情况。

1.2 超说明书评价标准的建立

依据广东省药学会《超说明书用药循证评价规范》^[3]、美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)美国FDA官网、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)、Micromedex 医学数据库、PubMed、Cochrane Library、embase、中国知网以及神经眼科权威指南，构建我院神经眼科超说明书用药评价标准。对筛选出的可纳入的循证医学证据进行有效性和安全性评价。有效性评价采用Thomson分级体系，从有效性、推荐等级强度、证据质量等级三方面分析。安全性评价尚无标准化评估方法，通过文献对超说明书用药的安全数据进行定性描述，重点关注不良反应报告和风险收益比分析。医院批准的超说明书分为A级(口头告知)、B级(医嘱告知)、C级(书面告知)。A级为原研药品说明书收录、Micromedex有效性、推荐等级在Ⅱb级、证据等级B级或以上，此类证据仅需口头告知患者或监护人；B级证据为国际主流指南或共识I类推荐、系统评价和荟萃分析、随机对照试验
(randomized controlled trial, RCT)、队列研究、病例对照研究等经过方法学质量评价为高级别证据且安全性评价为较为安全的，此类证据需要有告知患者或家属或监护人的记录；C级证据为国际主流指南或共识Ⅱ类推荐、系统评价和荟萃分析、RCT、队列研究、病例对照研究等经过方法学质量评价为中等级别证据或安全性相关内容较少的，此类证据必须取得患者或监护人的书面知情同意书。详见图1。

图 1 超适应证用药循证医学评价流程
Figure 1 Evidence-based medical evaluation process for off-indication drug use

对于B级证据和C级证据，证据级别由高到低依次为临床指南/专家共识及系统评价、随机对照试验、非随机试验、队列研究和病例对照研究[3]。根据收集到的证据，进行质量评价。具体评价工具见表1。

表 1 循证医学证据的质量评价
Table 1 The quality evaluation of evidence-based medical evidence

证据类型	评价工具	评价标准
临床指南/专家共识	AGREEⅡ工具	从范围和目的、利益相关者参与、制定严谨性、表达清晰性、应用性及逻辑独立性六个核心领域进行评分，总分161分
系统评价/ Meta 分析	AMSTAR工具	涵盖文献检索全面性、偏倚风险评估、研究异质性分析及利益冲突声明等。量表共 11 个条目，总分为11分
随机对照试验	Jadad 量表	随机化（是否科学生成并隐藏随机序列）、盲法（是否对受试者/研究者设盲且方法合理）、退出与失访（是否完整报告原因），最高分为5分
非随机对照干预性研究	MINORS 工具	评价指标共12条，最高分共24分
非随机对照观察性研究	NOS 量表	通过研究对象选择、组间可比性和暴露/结果评估3个维度，评分采用星级系统半量化原则，满分为10颗星

2 结果

2.1 超说明书用药处方情况

本研究随机抽取神经眼科2023年7—12月处方共计1 852张，其中超说明用药370张(19.98%)。超说明书类型主要为超适应证(90.27%)、超给药途径(15.13%)和超剂量及频次(3.51%)。

2.2 超说明书循证医学证据综合分析

本研究中神经眼科超说明书用药涉及的药品品种有16种，其中13种药品循证医学证据充足，详见表2。

表 2 神经眼科超说明书用药循证医学证据综合评价
Table 2 Comprehensive evaluation of evidence-based medical evidence for off-label drug use in neuro-ophthalmology

药品名称	超说明书内容	依据以及参考文献	Micromedex分级			综合评价	证据级别
药品名称	超说明书内容	依据以及参考文献	有效性等级	推荐等级	证据强度	综合评价	证据级别
艾地苯醌片	超适应证用于改善遗传性Leber视神经病变导致的视觉问题	参见EMA说明书[[4]				欧洲药品管理局已批准艾迪苯醌片作为Leber遗传性视神经病变的针对性治疗药物，适用于改善12岁以上青少年及成人患者的视力损伤；使用剂量为900 mg/ d（300mg 每日3次）	A级
更昔洛韦粉针	超适应证用于急性视网膜坏死综合征，超给药途径用于玻璃体内注射更昔洛韦3 mg/0.1 mL，每3 d 1次	Micromedex数据库	Ⅱa	Ⅱa	B	更昔洛韦粉针玻璃体内注射用于治疗急性视网膜坏死综合征，被Micromedex网站收录，证据级别为有效性Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱa,证据强度CategoryB	A级
托珠单抗注射液	超适应证用于AQP4抗体阳性的NMOSD患者；无论抗体状态（未知或阴性）但疾病呈复发性进展的NMOSD患者	Safety and efficacy of tocilizumab versus azathioprine in highly relapsing neuromyelitis optica spectrum disorder (TANGO):an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial[5]				比较托珠单抗和硫唑嘌呤在高度复发的 NMOSD 患者中的安全性和有效性，结论为与硫唑嘌呤相比，托珠单抗显著降低了 NMOSD 复发的风险，托珠单抗可能是另一种预防NMOSD患者复发的安全有效的治疗方法	B级
硫唑嘌呤片	超适应证用于视神经脊髓炎相关性视神经炎	1.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021）[6] 2.Prognostic factors associated with disability in a cohort of neuromyelitis optica spectrum disorder and MOG-associated disease from a nationwide Portuguese registry[7]				硫唑嘌呤在视神经脊髓炎谱系疾病治疗中可有效降低疾病复发率并延缓神经功能障碍进展。推荐起始剂量为每日2~3 mg/（kg×d）,持续用药4~5个月达到稳定疗效后，需将糖皮质激素逐步减量至最低有效剂量以维持治疗	B级
环磷酰胺片	超适应证用于视神经脊髓炎相关性视神经炎	中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021）[[6]				该药为烷化剂类细胞毒性药物，在视神经脊髓炎谱系疾病治疗中为二线用药，适用于标准化治疗应答不佳的替代方案。基于小样本临床试验数据，其可降低NMOSD复发率，并具有延缓视神经功能障碍进展的治疗价值。（C级推荐）	C级
利妥昔单抗注射液	超适应证用于视神经脊髓炎谱系疾病	1.中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021）[[6] 2. Long-term tolerability, safety and efficacy of rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorder: a prospective study[[8]	Ⅱa	Ⅱa	B	利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病已被micromedex收录。《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》对利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎等视神经脊髓炎谱系疾病作为一线药物推荐，其可预防 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 患者复发长达72周	A级
人促红素注射液	超适应证超剂量用于视神经炎	Safety and efficacy of erythropoietin for the treatment of patients with optic neuritis (TONE):a randomised,double-blind,multicentre, placebo-controlled study[[9]				随机双盲对照试验探讨了人促红素注射液对视神经患者的神经保护作用和安全性，结果显示治疗组在视觉功能恢复和神经纤维层厚度保留方面显著优于安慰剂组	B级
静脉注射人免疫球蛋白	超适应证用于视神经脊髓炎	中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021)[[6]				如甲泼尼龙冲击治疗无效的情况下，可尝试静脉注射人免疫球蛋白作为NMOSD急性期的替代治疗，以减轻残障程度（B级推荐）	B级
吗替麦考酚酯胶囊	超适应证用于视神经谱系疾病	1.中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021)[[6] 2. Efficacy and safety of mycophenolate mofetil for steroid reduction in neuromyelitis optica spectrum disorder: a prospective cohort study[[10]				吗替麦考酚酯在减少泼尼松龙剂量的同时可预防NMOSD复发。在需要降低激素使用剂量的中老年患者中是可行的治疗选择。推荐剂量为1.0~2.0 g/d，口服	B级
地塞米松玻璃体内植入剂	超适应证用于缺血性视神经病变	Use of Intravitreal Dexamethasone in a Case of Anterior Ischemic Optic Neuropathy[[11]				地塞米松玻璃体内植入剂可作为缺血性视神经病变的初始与急性治疗，与其全身应用相比，不良反应发生率低	B级
环孢素软胶囊	超适应证用于视神经谱系疾病	Effectiveness and tolerability of immunosuppressants and monoclonal antibodies in preventive treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders: A systematic review and network meta-analysis[[12]				利妥昔单抗和吗替麦考酚酯可作为治疗视神经谱系疾病的最佳疗法，此外，低剂量环孢素可作为二者无效或不耐受的替代疗法	C级
甲钴胺注射液	超适应证用于视神经病变超给药途径用于球后注射	Nutritional Optic Neuropathies: State of the Art and Emerging Evidences[[13]				球后注射甲钴胺注射液可改善患者的矫正视力、视野及眼底变化，用于治疗视神经病变	C级
辅酶Q10胶囊	超适应证用于改善遗传性Leber视神经病变导致的视觉问题	Neuroprotective effects of coenzyme Q10 on neurological diseases: a review article[[[14]				辅酶Q10为抗氧化剂，有抗炎作用，并在能量产生和线粒体稳定中起关键作用，因此其可对神经元损伤发挥神经保护作用。可辅助用于改善遗传性Leber视神经病变导致的视觉问题。	C级

2.3 干预前后超说明书用药合理性分析

神经眼科循证医学等级梳理完成之后，我院借助处方前置审核系统，将备案通过的超说明书用药设置自动审核通过，并通过温馨提示，提醒医师对于C级证据，需患者签署知情同意书，未备案通过的超说明书用药将被拦截。临床药师对干预前后神经眼科超说明书用药进行了点评，分别统计2023年下半年和2024年下半年门诊处方，2023年下半年共抽取门诊处方1 852张，其中超说明书用药370张，不合理用药34张(9.2%)；2024年下半年共抽取门诊处方3 217张，其中超说明书用药560张，不合理16张(2.9%)，处方不合理率大幅下降，可见实施超说明书用药管理策略并依赖前置审方系统加以实施，可促进我院超说明书用药的规范化、科学化。

3 讨论

神经眼科作为一门跨学科的新兴领域，其疾病谱复杂且常与全身系统性疾病相关。神经眼科疾病如视神经炎、缺血性视神经病变等，常缺乏特异性治疗药物。传统治疗方案多基于小样本研究或专家经验，导致超说明书用药较为普遍。例如，地苯醌片用于Leber氏遗传性视神经病变的视觉障碍治疗，虽获欧洲EMA批准，但在国内仍属超说明书用药。一项非随机对照试验证实，艾地苯醌900 mg/d可显著改善Leber氏遗传性视神经病变患者的视敏度和视野^[15]。另一项随机试验观察了使用人促红素两年内对患者急性视神经炎的改善情况，结果证实了其对视神经炎视觉系统的结构和功能有益，且没有不良反应事件报告，但并不能改善长期视觉结果^[16]。
本研究基于Thomson分级体系与国际权威指南，构建了科学严谨的超说明书用药评价标准，深度贯彻循证医学理念，确保临床用药决策有据可依。以更昔洛韦玻璃体内注射为例，其用于急性视网膜坏死综合征被Micromedex网站收录，证据级别为有效性ClassⅡa，推荐等级为Class Ⅱa,证据强度CategoryB，与美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology, AAO)指南推荐一致^[17]。利妥昔单抗作为CD20单克隆抗体，治疗视神经脊髓炎谱系疾病为一线药物推荐，这与2015年国际NMOSD诊断治疗共识(IPND共识)的推荐高度吻合^[18]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明利妥昔单抗对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者是有用的维持疗法^[19]。然而，其长期安全性仍需关注，在儿童患者中尤其要注意低丙球蛋白血症和感染风险的增加^[20]。另一项荟萃分析比较了利妥昔单抗与免疫抑制剂(硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯)治疗视神经脊髓炎谱系疾病的疗效与安全性，结果表明三者对降低用于评价患者视神经功能障碍和疾病严重程度的EDSS评分差异无统计学意义，但安全性方面利妥昔单抗要优于免疫抑制剂^[21]。出于经济因素，部分患者会选择价格相对便宜的免疫抑制剂，需重点监测长期使用造成的风险。
此外，在进行循证评价的过程中，我院对于一些低质量的证据并未备案通过。例如，尼莫地平片用于缺血性视神经病变，说明书适应证为脑血管痉挛，但可能通过改善微循环用于视神经缺血^[22]，仅有动物试验和个案报道支持。同样地，阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶(platelet cyclooxygenase, COX-1)，减少血栓素A2生成，可能改善微循环用于非动脉炎性缺血性视神经病变，但证据级别较低、治疗效果存在争议，且对于老年患者或合并其他疾病(高血压、糖尿病)者存在胃肠道出血、过敏等潜在风险，不推荐常规使用^[23-24]。对于未备案通过的超说明书用药，详细告知开药医生，并通过信息化手段干预。
尽管超说明书用药可能带来临床获益，但长期使用的安全性证据往往不足，且使用后发生药品不良反应的比例要远高于说明书内用药。例如，长期使用更昔洛韦玻璃体内注射的并发症包括白内障、视网膜毒性和眼压升高，需通过密切随访降低并发症^[25]。长期使用硫唑嘌呤的患者可能导致慢性维生素B12缺乏、肺结核和乳腺癌^[26]。目前，我国超说明书用药目前缺乏统一的规范和程序，全国范围内未有统一的超说明书用药高级别的循证证据，仅有各省药学会出台的专家共识，缺乏明确的执行审核程序^[27]。超说明书用药可能增加药品不良事件的发生风险。根据医疗伦理要求及充分保障患者的知情同意权，医师需向患者说明：1)采用该治疗方案的循证依据；2)可能存在的用药风险；3)可能造成的经济压力及是否有可替代的治疗方案。患者应在充分知情的基础上，自主做出诊疗决策^[28]。然而实际医疗操作过程中，患者知情权落实不全的情况普遍存在，这亟须通过强化医患沟通、完善制度保障等方式解决。我院根据超说明书用药循证医学证据由高到低建立了三级告知制度，分别是A级(口头告知)、B级(医嘱告知)、C级(书面告知)。A级证据，循证医学证据较高，可仅口头获取患者知情同意；B级证据，需在口头告知的基础上在患者病历中加以体现，药学部则定期通过倒查病历并将结果纳入医生绩效的方式，确保政策的落实；对于C级证据，要求书面知情同意书，这不仅是法律要求，更是在患者最佳治疗权益与医生执业风险间权衡利弊后对医生的保护。另外，我院将知情同意书嵌入HIS系统，并通过前置审方系统信息化干预，提醒医师该用法为超说明书用药及其证据级别，不合理的超说明书用药将被直接拦截^[29]，这在极大程度上保障了我院超说明书用药管理的顺利推进。
我院神经眼科的超说明书用药是临床需求驱动的必然选择，但其合理性需以循证医学为核心，并依托法律和伦理框架进行规范。通过建立分级证据评价体系、完善知情同意流程及加强多学科协作，可在保障患者安全的前提下推动治疗创新。未来，随着国际指南的更新和本土研究的深入，神经眼科超说明书用药将逐步从经验性实践转向精准医学模式。

声明

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利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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基金

1. 河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20230727)。
This work was supported by Joint construction project of Henan Medical Science and Technology Research and Development Program(LHGJ20230727).

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