全眼球移植的研究可以追溯到1885年，M.Chibret移植兔眼到人类^[9]，但由于缺乏血管重建技术和对免疫排斥的认识，这项开创性的研究失败了。此后的早期研究以冷血动物（如蝾螈、青蛙）为模型，在不同的冷血动物进行自体或异体，通过行为学测试和皮肤变色能力来观察到一定程度的视功能的恢复^[10-12]。但这类模型有显著的局限性：冷血动物与人类眼球结构和功能都有很大的差异；同时冷血动物眼球移植过程仅涉及简单的摘除眼球再置于移植部位，不涉及血管和神经的接驳（表1）。所以尽管冷血动物全眼球移植模型给之后的研究提供了概念验证，但其从解剖到技术操作方面对人类全眼球移植的实现没有显著的借鉴意义。

1.2 血管显微外科技术发展阶段

       随着血管显微外科技术的发展及对免疫排斥认识的加深，全眼球移植的研究对象逐渐转向哺乳动物（表1），这也为评估手术的可行性与复杂性提供了基础。其中，绵羊、猪和犬的眼球移植实验模型中，实现了短期血液循环重建甚至可观测到电生理信号的保留，但缺乏长期功能评估^[13-15]；2019年，Fatih建立了大鼠异体异位移植模型^[16]。分离取出供体的眼球、眼外机、视神经等结构复合体，并进行血管的吻合重建，移植术后30天取材进行病理染色，观察到角膜上皮和内皮完整性的保留，视网膜显示出弥漫性的炎症浸润，没有观察到明显的视神经再生。尽管这些研究存在样本量小、观察期短等局限，但还是为人类全眼球移植的实现带来了新的启示：血液循环的短期重建给血管吻合技术带来新的思路，大鼠移植后视网膜弥漫性的炎症反应，对人类眼球移植的免疫排斥监测提供参考。这些动物模型的研究为全眼球移植的实现奠定了基础。

表 1 全眼球移植的研究探索
Table 1 Research exploration on whole eye transplantation

       直至2024年，全球首例人类眼球-面部复合移植手术在美国完成^[17]，该团队为一名眼球及颜面部严重损毁的患者进行了眼球-面部复合体的移植手术，移植1年后的眼球结构完整性保留。但尽管连接了供体和受体的视神经并注入成体干细胞，但并未实现视神经功能恢复，未能突破视神经再生的壁垒。这一里程碑案例凸显了全眼球移植面临的核心挑战，即如何在保证结构完整的同时实现功能性视觉恢复。实现全眼球移植的道路依然挑战重重。

2 全眼球移植面临的挑战

2.1 血液循环的重建

       视网膜是脑组织的延续，代谢极为旺盛，对缺血缺氧十分敏感，因此眼球对缺血的耐受能力差^[18]。视网膜在视觉中起着至关重要的作用，而视网膜内层血供又仅源自终末分支的视网膜血管，并无代偿系统。因此全眼球移植的成功高度依赖于快速、精准的血液循环重建，以最大限度缩短缺血时间，避免不可逆的视网膜神经节细胞（Retina ganglion cells, RGCs）损伤。眼球血供依赖于眼动脉及视网膜中央动脉的精细网络，而静脉回流则通过涡静脉和眼静脉完成^[19]。术中需在有限时间内完成这些微小血管的精确吻合，以避免长时间缺血导致的视网膜神经节细胞不可逆损伤。动物实验表明，视网膜对缺血的耐受存在时间窗：在视网膜中央动脉闭塞模型中，若血流在97分钟内恢复，视网膜功能仍可逆转；但超过此阈值，RGCs将发生不可逆凋亡^[20]。猪眼移植模型已证明，通过快速吻合眼动脉与颈动脉，可短暂恢复视网膜电图活性，但长期灌注稳定性仍不明确^[14]。值得注意的是，人全眼球移植研究中供体眼在死亡后48小时才重建循环，但视网膜结构在1年后依然保持良好，提示视网膜可能具备超出预期的耐受缺血的潜力^[17]。同时，循环重建后的缺血-再灌注损伤 仍是重大挑战，可导致血管内皮细胞凋亡、微血栓形成及血-视网膜屏障破坏，进一步威胁移植眼存活。
       为了优化血液循环重建，首先可以借鉴肝脏、心脏的体外机械灌注经验来维持离体器官较长时间的活性^[19,21]，研发全眼球移植中体外灌流设备，通过建立有效的体外循环可以维持眼球灌注、维持视网膜组织氧含量并减少缺血再灌注损伤。其次，术中导航系统能精准定位关键血管，减少损伤出血并协助快速分离血管。同时，多学科团队的协作对减少术中并发症，如出血、眼压波动、灌注不足等至关重要。未来研究需进一步探索视网膜缺血耐受机制，优化血管吻合技术并探索抗血栓生物材料涂层，开发新型神经血管保护策略，以推动全眼球移植向临床转化迈进。

2.2 视神经再生与功能恢复

       全眼球移植的终极目标不仅是解剖学修复，更重要的是实现功能性视觉恢复，而这一过程的核心在于重建供体视神经与受体视觉中枢的神经连接^[22,23]（图1）。然而，视神经作为中枢神经系统的一部分，其再生能力受到严格限制。研究表明，视神经损伤后2周内，80%-90%的视网膜神经节细胞发生凋亡，而残存的视网膜神经节细胞轴突在哺乳动物体内难以有效再生并跨越损伤部位，与外侧膝状体及视皮层重建功能性突触连接^[24]。此外，移植后的免疫微环境，如小胶质细胞活化、补体系统激活以及促炎因子释放，可能进一步抑制轴突再生潜能。目前，即使在血管吻合成功的全眼球移植动物模型及临床探索中，移植眼仅能维持结构完整性，而无法实现有效的视觉信号传导。

图 1 全眼球移植后视觉恢复的关键-重建视网膜至大脑视中枢的视觉连接
Figure 1 The key to visual restoration after whole eye transplantation — reestablishing the retinal-brain visual pathway

       成熟视网膜神经节细胞轴突再生能力受多种抑制性转录因子及细胞内信号通路调控，导致其再生潜能显著低于周围神经系统^[25]。同时，髓鞘相关抑制分子、胶质瘢痕等会抑制轴突生长。研究发现神经营养因子、改造抑制微环境可以提高中枢神经的内在生长潜能^[26,27]。近期研究尝试通过干细胞疗法或视神经细胞重编程等技术促进轴突生长，但距离功能性神经再生仍有差距^[28]。此外，跨突触示踪技术显示，再生轴突常出现错位投射，导致视觉信号传导紊乱^[29]。解决这一问题可能需要结合基因编辑与电刺激调控，以引导神经纤维精准靶向。未来需进一步探索视神经再生的分子时空规律，开发动态调控技术，并建立更接近人类的灵长类动物全眼球移植模型，在移植后复杂微环境中探讨视神经再生。

2.3 全眼球移植中的免疫排斥

       眼球有“免疫赦免”特权，即将外来抗原引入眼微环境可诱导对这些抗原的全身耐受，这种现象称为前房相关免疫偏差，这一过程与抗原提呈细胞、CD4+T细胞密切相关^[31,32]。正是基于这一机制，角膜移植得以在临床广泛应用且无需严格的HLA配型或全身免疫抑制。然而，全眼球移植手术因其涉及多种组织类型（包括视网膜、脉络膜、眼外肌、血管神经复合体及眼睑皮肤等）而面临更为复杂的免疫学挑战^[30,33]（图2）。

图 2 全眼球移植后免疫排斥的示意图
Figure 2 Schematic diagram of immune rejection after whole eye transplantation

       不同眼组织的免疫特性存在显著差异：角膜主要依赖局部免疫抑制即可维持移植存活^[34]，而全眼球移植则需要应对视网膜色素上皮的血-视网膜屏障破坏、脉络膜血管内皮细胞激活以及皮肤附属器的强免疫原性等多重排斥风险。小鼠全眼球移植后免疫排斥的研究发现，单核细胞如巨噬细胞在啮齿动物WET的炎症反应中起着关键作用^[35]。移植后早期的排斥反应以补体参与为主的先天性免疫反应，术后2天出现中性粒细胞和单核细胞浸润，随后开始出现T细胞介导的免疫反应。血清CXCL10移植后早期升高以及眼部CD3+细胞的浸润，可以作为WET排斥反应的早期生物标志物，同时角膜透明度也可作为一种非侵入性监测。
       目前WET免疫抑制策略面临双重困境：一方面系统性免疫抑制剂，如他克莫司的长期使用会增加机会性感染和恶性肿瘤风险^[36]；另一方面针对眼组织特异性的局部免疫调节方案尚缺乏系统的实验数据支持。未来研究应着重于探索局部免疫抑制或免疫耐受诱导方案，通过一定样本量的实验室研究与多学科协作，深入探讨全眼球移植中免疫排斥的分子机制，减少免疫抑制副作用，建立多样化的免疫抑制和免疫耐受诱导策略。

3 展望

       实现功能性全眼球移植需要突破三大核心科学难题：（1）如何在移植后复杂的神经-免疫微环境中促进视神经轴突再生并建立功能性突触连接；（2）如何建立精准有效的免疫调控策略以平衡移植耐受与感染风险；（3）如何优化手术技术体系以实现关键血管神经的高效吻合。针对这些挑战，建立与人类接近的动物全眼球移植模型进行探索可以加深我们对这三个方面的认知，并朝着实现人类全眼球移植的目标迈步。
       非人灵长类动物与人类的眼眶解剖结构和视网膜结构和功能有很大的相似性^[37-39]，我们前期研究中也发现，食蟹猴与人类的眼眶结构、眼部血管走行、视网膜血管密度、视网膜分层结构、视觉电生理波形等高度相似。基于非人灵长类动物的研究可以受益于更广泛适用的技术和设备。比如，非人灵长类动物的行为学测试和视网膜电图检测将是评估移植后视觉功能恢复的有价值的方式和工具；手术导航系统的应用可以给手术操作带来更大的精确性，并减少术中出血。非人灵长类动物的实验研究结合人体解剖，对于建立未来人类全眼球移植手术策略，以及评估其可行性有重要的意义。同时，全眼球移植手术操作复杂且精细，未来研究应该致力于多学科合作，以推动全眼球移植在手术流程、神经修复和免疫排斥方案研究的深入发展，共同攻克这一视觉修复领域的终极挑战。

4 小结

       全眼球移植是失明患者实现结构和功能“双重修复”的最终治疗手段。实现全眼球移植的道路充满艰难险阻，如何在移植后复杂的微环境中促进视神经再生、抑制免疫排斥依然未知；精准、快速的手术流程尚待建立。未来多学科合作、手术导航系统和体外灌流的应用、非人灵长类动物模型的建立等可以帮助我们一路披荆斩棘，走向光明的未来。

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