文章亮点

1. 关键发现

• 药物致干眼核心是破坏泪膜，通过睑板腺 / 泪腺障碍、杯状细胞减少、角膜上皮损伤致病；不同药物有特异通路，防腐剂苯扎氯铵、抗胆碱类、性激素、维 A 酸、化疗药物是主要诱因，部分损伤可逆。

2. 已知与发现

• 已知用药是干眼危险因素，以泪膜结构异常为核心；本文明确药物相关性干眼定义与分类，系统梳理致病药物与四大机制，量化患病率，完善分子通路解释。

3. 意义与改变

• 为临床识别、防治药物相关性干眼提供依据，优化用药方案，提升长期用药患者眼表安全；推动干眼病因研究与诊疗思路更新，指导药物剂型改良。

        据不完全统计，全球干眼患病率为5%~50%^[1]，成为威胁人类视力的又一重要因素，其症状主要包括眼睛发痒、有异物感、疲倦干涩、灼烧感及畏光等。早在2013年，中华医学会眼科学分会角膜病学组在《干眼临床 诊疗专家共识(2013年)》中就已指出眼局部用药和全身系统疾病用药是引发干眼的危险因素之一。2017年，国际泪膜与眼表协会干眼工作小组发布的第二版专家共识，针对药物引起的干眼进行了专门总结。2020年发布的《中国干眼专家共识：定义和分类(2020年)》同样将药物列为干眼的发病原因及危险因素。为规范干眼相关的临床诊疗工作，亚洲干眼协会中国分会、海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组以及中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组通过多次讨论和修改，将药物引起的干眼命名为“药物相关性干眼”^[2]。药物相关性干眼是指眼局部或全身应用药物而导致的干眼，其成因涉及患者个体、药物自身以及药物不合理使用等因素，会导致泪膜稳定性下降和眼表损伤^[2]。因药物相关性干眼已成为临床不容忽视的问题，其不仅引发患者眼部不适，还会降低全身疾病用药依从性、影响整体治疗效果。本综述围绕临床常用药物引发干眼的问题展开系统探讨，聚焦药物导致睑板腺、泪腺功能障碍，结膜杯状细胞减少，角膜上皮损伤等关键病理机制，梳理致干眼药物种类及特异性作用路径，结合临床研究与共识明确疾病成因与特点，为临床识别、预防和应对药物相关性干眼提供理论参考与实践依据，同时为该领域后续研究和干预方案优化奠定基础。

1. 可引起药物相关性干眼的药物种类

        根据已报道的文献可知，有10余种药物可引起药物相关性干眼，包括抗青光眼药物^[3-5]、性激素类药物^[6-8]、维A酸类药物^[9-15]、抗胆碱药物、抗组胺类药物、抗精神病药和抗抑郁类药物^[16-26]、抗病毒药物^[27-29]、防腐剂^[30]、化学治疗(化疗)药物^[31-35]等，其中以眼部局部用药居多，具体药物如表1所示 ^[36]。

2. 药物相关性干眼的发病机制

        相关研究显示，药物引起干眼的主要机制为睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunc-tion, MGD)^[3-15]、泪腺分泌功能障碍^[16-26]、结膜杯状细胞减少^{[27, 29]}、角膜上皮损伤等^[30-36]。

2.1 睑板腺功能障碍

        MGD是一种多因素导致的慢性、弥漫性睑板腺功能异常病症，其主要病理特征包括睑板腺终末导管阻塞、腺泡萎缩以及睑脂分泌在质和(或)量上出现异常。该病症会导致眼表微环境失衡，进而引发眼部不适及视功能障碍。在临床上，抗青光眼药物^[3-5]、性激素类药物^[6-8]、维A酸类药物^[9-15]等均可能引起该病。

2.1.1 抗青光眼药物

        相关研究表明，抗青光眼中的前列腺素衍生物滴眼液[如含防腐剂苯扎氯铵(benzalkonium chloride, BAC)保存拉坦前列素]会对眼表造成损害，从而导致干眼，主要是因为其中的防腐剂BAC会延迟角膜上皮伤口愈合(核心损伤)，增强结膜上皮细胞毒性，造成轻微眼表上皮细胞异常，并且拉坦前列素不会抵消防腐剂BAC的毒性作用^[37]。另外，抗青光眼药物中的噻吗洛尔通过抑制β2肾上腺素受体/蛋白激酶A (β2-adrenergic receptor/protein kinase A, ADRB2/PKA)信号通路，减少睑板腺上皮细胞脂质合成，进而损害睑板腺功能，具体机制如下：睑板腺功能的核心是睑板腺上皮细胞合成脂质，而该过程依赖ADRB2/PKA信号通路的正常激活，噻吗洛尔特异性结合ADRB2并抑制其活性，直接阻止ADRB2介导的环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)生成，导致PKA无法激活，表现为PKA下游关键分子cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response binding protein, CERB)的磷酸化水平显著降低(无磷酸化CERB无法启动脂质合成相关基因转录)，导致脂质分泌异常，造成MGD^[5]。

2.1.2 性激素类药物

        相关研究显示，中老年女性(尤其是50岁及以上)干眼患病率比男性高70%^[6]。BALıKçı等^[7]发现睑板腺含有雌、雄、孕激素受体，Kiyat等^[38]的研究表明雌、雄激素通过结合对应受体调节基因表达，雄激素促进睑板腺脂质的形成和排泄，应用雄激素有使新分化的睑板腺的上皮细胞过度角化的作用，且这种作用是长期存在的；雌激素可抑制皮脂腺的脂质生成和分泌，对雄激素促进睑板腺脂质的形成和排泄产生了拮抗效果。Wang等^[39]的研究表明雄激素可通过调控相关受体表达来阻断雌激素活性。另外，McCarthy 等^[40]研究发现自然绝经或绝经手术后的女性体内中促炎细胞因子[如白细胞介素-6 (interleukin‑6, IL-6)，肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)等]有增加趋势，绝经过渡期卵巢甾体激素如雌激素水平下降与绝经后多种细胞因子水平升高一致，且部分可通过性激素治疗反转，表明雌激素有抗炎作用。

2.1.3 维A酸类药物

        口服异维A酸用于治疗严重痤疮或难治性痤疮^[9]，服用者的干眼患病率为27%^[10] ；其可使胆固醇升高，改变睑脂成分、增加黏稠度，导致睑板腺管堵塞，引发MGD^[11]；还能通过改变睑板腺上皮细胞基因表达，减少细胞存活介质、抑制增殖、增加死亡数量，造成腺泡细胞变性、周围纤维化、导管角化、腺体萎缩及分泌物异常^[12-13] ；且会下调参与皮脂腺分化和脂质代谢的过氧化物酶体增殖物激活受体c (peroxisome proliferator-activated receptor c, PPARc)，导致MGD^[13];不过，异维A酸引起的MGD具有可逆性，停药6周后睑板腺功能可恢复正常^[14-15]。

2.2 泪腺分泌功能障碍

        泪腺分泌功能障碍是指泪腺无法正常分泌足够的泪液，导致泪液不足以滋润眼表，进而引起眼部不适和一系列眼表问题。引起泪腺分泌功能障碍的药物主要有抗胆碱药物、抗组胺药物、抗精神病药物和抗抑郁药物^[16-26]。

        相关研究表明主副泪腺的腺泡细胞和导管细胞上弥漫分布着毒蕈碱M3胆碱能受体，神经递质作用于其上而引起主副泪腺分泌泪液，以保护眼表^[16]。大量的研究表明，抗胆碱药物、抗组胺药物、抗精神病药物和抗抑郁药物均有抗胆碱能作用^[17-23]。

2.2.1 抗胆碱药物

        长期使用抗胆碱药物会引起干眼，其通过阻断乙酰胆碱与毒蕈碱M3胆碱能受体(M3 muscarinic acetylcholine receptor, M3achR)结合，减少泪腺分泌，且效应可以累积^[17]。如东莨菪碱诱导的干眼模型中，泪腺(lacrimal glands, LG)腺泡细胞的比例降低，分泌潜力下降，导管细胞和肌上皮细胞(myoepithelial cells, MEC)的比例增加^[24]。

2.2.2 抗组胺药物

        第一代抗组胺药物因强大的抗胆碱作用也会引起干眼^[20]。例如苯海拉明的抗胆碱活性会阻断上述受体，抑制泪腺分泌，降低泪膜稳定性^[19]。

2.2.3 抗精神类和抗抑郁类药物

        这两种药物同样因抗胆碱作用导致干眼^[21-23]：氯氮平作为非典型抗精神病药，其抗胆碱的不良反应会减少泪腺分泌^[26]；三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCA)氯米帕明通过抗胆碱作用抑制泪腺分泌及衰减反射诱发的泪液分泌来减少泪液；5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)帕罗西汀的抗胆碱作用较小，主要通过减弱反射诱发的泪液产生。

2.3 结膜杯状细胞减少

        由结膜杯状细胞分泌的黏蛋白作为泪膜最内层组成部分，能维持泪膜稳定性及角膜上皮细胞的生理功能^[36]，炎症攻击和许多药物不良反应会使结膜杯状细胞减少，进而降低泪膜稳定性，引起干眼。相关机制包括：副交感神经释放的乙酰胆碱可刺激结膜杯状细胞分泌黏蛋白，抑制副交感神经释放乙酰胆碱可导致黏蛋白分泌减少；而Th1细胞、NK细胞和单核-巨噬细胞来源的干扰素-γ (interferon-gamma, IFN-γ)会导致结膜杯状细胞死亡，造成分泌障碍^[41]；相关药物也会导致其减少，这方面机制有待进一步研究。

2.4 角膜上皮受损

        引起角膜上皮受损的药物有防腐剂^[30]、化疗药物^[31-35]和抗病毒药物^[27-29]。

2.4.1 防腐剂

        为防止滴眼液因微生物污染而腐败变质，会使用BAC等防腐剂。Shanmugham等^[30]通过家兔和大鼠实验发现，BAC会加速角膜前的泪膜破裂，缩短角膜干燥斑出现时间，并在整个眼表面传递毒性炎症介质。相关研究表明，0.1%的BAC每天3次给药，连续5周即可获得稳定的干眼模型，且在停药后，眼表不会出现自动愈合的迹象。越高浓度的BAC所引起的干眼症状越严重^[42]。青光眼患者长期暴露于BAC保存的抗青光眼药物中，虽然其浓度较低，但是由于其对眼表的长期慢性损害，导致青光眼患者眼表出现损伤，使其干眼患病率达到30%~70%，远高于无青光眼的同龄成人的5%~30%^[43]。

2.4.2 化疗药物

        化疗药物引起干眼机制纷繁复杂，其核心是导致角膜损伤，如表皮生长因子抑制剂(epidermal growth factor receptor-inhibitor, EGFR-I)(如吉非替尼)可能通过干扰角膜伤口愈合修复及损害角膜上皮细胞更新引发干眼^[31]。紫杉醇会使眼表感觉小神经纤维的P物质(支配眼表的大部分感觉小神经纤维都表达P物质)减少，导致角膜神经纤维和下螺纹长度减少，降低泪膜稳定性^[32-33]。芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑和来曲唑等)会引起基底节下神经密度降低，使角膜敏感性下降，进而降低泪膜稳定性^[34]；丝裂霉素C被应用于部分眼部疾病的协助治疗，包括青光眼手术，常用于小梁切除术，术中和术后短期内局部使用，提高手术成功率，帮助维持长期有效的房水引流^[44]，但相关研究表明其会导致角膜和结膜发育不良及过敏性眼病，造成泪膜稳定性下降^[35]。

2.4.3 抗病毒药物

        IFN-γ是唯一的Ⅱ型IFN，对炎症反应以及先天免疫和适应性免疫具有多种影响^[27]。其主要通过角膜受损进而引起干眼，主要途径包括抑制Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信号通路(该通路与细胞增殖、分化和死亡以及免疫调节等许多重要生物学过程相关)一定程度上保护角膜免受干燥应力损伤^[28]；激活角膜基质成纤维细胞，使其产生更高水平的促炎因子和趋化因子，上调MHC2类和CD40的表面表达，触发肌成纤维细胞转化，导致角膜基质混浊和炎症^[29]。

3. 总结与展望

        2013年中华医学会眼科学会分会角膜病学组首次提出药物是干眼的重要病因和危险因素，其发病机制复杂，诊断依据长期用药引发的眼部干燥等症状及临床检查。干眼治疗应聚焦于探索新疗法、优化现有手段及开展联合治疗，以提高疗效和患者生活质量。针对MGD引起的干眼，可应用睑板腺热脉动治疗同时配合使用具有相应成分的滴眼液以弥补睑脂缺失；对于眼表炎症引起的干眼，主要通过针对性治疗眼表炎症来改善干眼症状；对于药物引起的干眼，需结合具体病情判断是否停药，并非一概而论，全身用药期间可联合抗干眼滴眼液预防药物相关性干眼，药物引起的干眼可防、可治，通过合理干预能有效控制病情。此外，治疗过程中需要多学科会诊评估风险与获益，应用足效安全的促泪液分泌滴眼液和抗炎药物等，症状明显时应暂停全身用药以提高依从性、保护视力。未来该领域应该有多个突破点：降低全身药物在眼表的浓度可有效预防全身药物引起的干眼；开发新型治疗药物，如更有效地促进泪液分泌和减轻眼表炎症药物等；提高现有药物眼部生物利用度，减少使用次数以提高患者依从性。

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