文章亮点

1. 关键发现

• 本文系统综述了他氟噻吗滴眼液在青光眼治疗中的应用研究进展，关键结论包括以下两点：1) 他氟噻吗滴眼液作为固定复方制剂，它提供了更强的降压效能；2) 作为无防腐剂配方，它显著改善了长期用药的眼表耐受性、舒适度与依从性，对需终身治疗的青光眼患者意义重大。

2. 已知与发现

• 降眼压药物是目前防治青光眼疾病进展的有效方法，固定剂量复方滴眼液可提高患者的用药便利性、生活质量和依从性。本文通过综述发现：1) 他氟噻吗滴眼液含有2种对房水动力学有不同作用机制的有效成分，且不含防腐剂，减少了眼表不适及结膜充血等不良反应的发生；2) 他氟噻吗滴眼液作为简化的青光眼治疗方案，仍具有强效降眼压的效果。

3. 意义与改变

• 本文的综述意义与对临床实践的潜在改变在于：1) 为个体化治疗提供方案，帮助眼科医生快速匹配初始治疗方案；2) 指明了未来研究的方向，未来需开展基于中国人群的研究，以验证长期疗效与安全性，为其在我国的精准应用提供本土化证据，并为药物临床应用提供指导。

 

        青光眼是不可逆性视力丧失的主要原因之一。随着人口老龄化加剧，我国青光眼的患病率逐年增加。据统计，预计2050年中国青光眼患者将达到2 516万例^[1-3]。局部使用降眼压药物治疗是临床上青光眼患者常用的降眼压方式^[4-6]。降眼压药物主要包括以下几种：前列腺素衍生物(prostaglandin analogues, PGAs)、β肾上腺素能受体阻滞剂(β受体阻滞剂)、α2肾上腺受体激动剂(α受体激动剂)和碳酸酐酶抑制剂等^[7-8]。青光眼患者单药治疗的眼压(intraocular pressure, IOP)下降幅度只有约25%~35%，达标率较低^[9]。单类降眼压药物效果不佳时，常需要不同降眼压机制药物联合使用^[10]。协作初始青光眼治疗协作研究(Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, CIGTS)显示，初治青光眼患者单药降眼压治疗2年后，约75%患者需要使用2种或以上药物才能达到目标IOP^[11]。前列腺素类似物和β-受体阻滞剂联合治疗是青光眼治疗中应用最广泛的降低眼压治疗方法^[12]。青光眼的治疗过程是长期持续的，多种降眼压药物的配方中均含有防腐剂，长期使用导致的眼表问题逐渐引起关注。苯扎氯铵(benzalkonium chloride, BAK)作为降眼压药物常用的防腐剂，其细胞毒性可能会诱发眼表疾病从而影响患者的用药依从性，其诱导的慢性结膜炎症也是未来青光眼滤过手术失败的重要危险因素^[13]。并且，用药种类和次数增多、使用多瓶滴眼液造成治疗的不便等大大降低了患者的依从性^[14]。近年来，固定复方制剂(fixed dose combination, FDC)青光眼药物在青光眼或高眼压患者中的使用大幅增加。一般来说，固定复方制剂同时包含两种降眼压药物^[15]。

        他氟噻吗滴眼液是一种固定复方制剂的降眼压药物，含有2种对房水动力学有不同作用机制的有效成分，即0.0015%的他氟前列素和0.5%的马来酸噻吗洛尔，同时不含防腐剂。拟定适应证为降低开角型青光眼或高眼压症患者的IOP，用于对局部单独使用β-受体阻滞剂或前列腺素衍生物疗效不佳而需要联合治疗的患者，以及对使用无防腐剂滴眼液可能获益的患者^[16]。多项研究已经证实他氟噻吗滴眼液具有强效降眼压的效果，且安全性好，是一种简化且有效的青光眼治疗方案。

1. 他氟噻吗滴眼液的作用机制及药代动力学数据

        自2001年起，前列腺素衍生物与β受体阻滞剂被应用于青光眼降眼压治疗。前列腺素衍生物通过特异性激活前列腺素受体，改善葡萄膜巩膜通路的房水外流，从而降低IOP^[17]。他氟前列素为前药，经角膜水解为活性代谢物——他氟前列素酸，选择性结合睫状肌、巩膜等组织的前列腺素F(prostaglandin F, FP)受体。FP受体激活可上调基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase, MMP-1）、MMP-3、MMP-9的表达与活性，降解细胞外基质尤其是胶原蛋白，减少葡萄膜巩膜途径的流出阻力，从而有效降低IOP^[18]。他氟前列素的分子15位羟基被双氟原子取代，与受体结合更稳定，亲和力高于其他前列腺素，为拉坦前列腺素的约12倍^[19]。

        改善视盘血流、提高局部微循环的自我调节能力也对青光眼患者具有非常重要的治疗作用。有研究纳入24例青光眼患者的48只眼，分为两组随机接受他氟前列素或拉坦前列素治疗6个月，两组患者IOP下降幅度无显著差异，但他氟前列素组视盘上、下、颞侧象限的血流量明显增加，而拉坦前列素组血流量无显著变化^[19]。一项前瞻性研究中，光相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angi-ography, OCTA)结果显示，接受他氟前列素治疗1周后的患者视盘血管密度降低，同时其周围视网膜血管密度无明显变化，说明视盘血流速度的提高^[20]。一项临床研究证实他氟前列素增加视盘血流量的作用独立于降IOP作用之外。研究者通过激光散斑血流成像技术(laser speckle flowgraphy, LS-FG)测量了应用他氟前列素后视盘血流量的变化。健康人群和正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)患者应用他氟前列素后，视盘处视网膜的不同血管的平均模糊率(mean blur rate, MBR)增加，说明视盘血流量均显著增加^[19]。眼灌注压(ocular perfusion pressure, OPP)与IOP有密切关系。眼灌注压计算方式为2/3平均血压与IOP之差。研究结果显示，所有的治疗眼点药前后眼灌注压并无显著改变，这进一步提示，他氟前列素改善视盘血流并不是通过增加眼灌注压来实现，即其改善视盘血流的机制独立于IOP的改变。潜在可能的机制为增加内源性的前列腺素产生，直接扩张局部血管，从而达到增加血流的作用。以上研究表明，作为新型前列腺素类药物，他氟前列素不仅能够有效、安全地降低患者的IOP，同时能够显著增加视盘血流灌注，双管齐下，有效延缓患者视野和视神经的进展。

        青光眼的病理特征是视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)进行性退化导致的不可逆的视力丧失^[21-24]。防止视神经退行性变，促进视神经修复和再生是亟待解决的青光眼治疗难题。他氟前列素还能够发挥视神经保护功能。体外细胞实验结果显示，他氟前列素能够显著提高谷氨酸或缺氧诱导凋亡小鼠的视网膜神经节细胞的存活率(P < 0.001)，同时可显著减少细胞凋亡^[25]。

        噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，其降IOP机制与前列腺素衍生物互补，核心在于抑制房水生成^[26-27]。具体而言，噻吗洛尔通过竞争性阻断睫状体非色素上皮细胞的β1与β2受体，抑制腺苷酸环化酶活性，导致环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)生成减少，最终减缓房水的超滤与主动分泌速率，从而降低IOP^[26]。自20世纪70年代上市以来，噻吗洛尔凭借其良好的耐受性与快速起效的特点，已成为青光眼治疗的经典药物。

        较单独用药相比，联合用药的降IOP效果更好。但是多种降IOP药物中防腐剂相关眼表不良反应严重影响患者依从性和生活质量^[9]。长期接受降IOP药物治疗的青光眼患者中，眼表疾病的发生率高达59.2%^[9]。并且由于防腐剂对眼表组织的毒性作用，使用多种降IOP药物的患者接受青光眼手术的失败率高于单一药物治疗患者^[9]。因此，不含防腐剂的固定复方制剂滴眼液可改善青光眼药物治疗模式，提高治疗效果。他氟前列素0.001 5%和马来酸噻吗洛尔0.5%于2014年在欧洲上市，目前正在进入中国市场，旨在为青光眼的治疗提供一个有效且安全的方案。此外，在他氟前列素中添加噻吗洛尔能够减轻其导致结膜充血症的概率^[28]。其他前列腺素衍生物与噻吗洛尔固定复方制剂相比，他氟噻吗滴眼液结膜充血发生的概率更低^[29]。

        药代动力学实验表明，他氟前列素给药后10 min，血浆浓度可达到峰值，在30 min内下降到检测下限以下^[30]。在第1天和第8天给药时，噻吗洛尔血浆浓度分别在第15 min和37.5 min达到峰值。研究表明，与单独使用相比，他氟前列素和噻吗洛尔的血药浓度曲线下面积(area under the curve, AUC)、血药浓度最高值(C_max)都较低。细胞色素P450(CYP450)酶系统不参与他氟前列素的代谢，27%~38%剂量的他氟前列素通过肝脏排出，约44%~58%通过粪便排出。噻吗洛尔在肝脏中主要由CYP2D6酶代谢，由此产生的非活性代谢物主要通过肾脏排出^[30]。

2. 随机对照试验中他氟噻吗滴眼液疗效及安全性的相关数据

        为系统评估他氟前列素/噻吗洛尔固定复方滴眼液的临床证据，本文检索了PubMed、Embase及Cochrane Library数据库，时限截至2024年8月。检索策略整合了主题词与自由词，如“tafluprost”、“timolol”、“fixed-dose combination”、“glaucoma”及“randomized controlled trial”等。纳入标准：评估无防腐剂他氟前列素/噻吗洛尔固定复方制剂(preservative-free tafluprost/timolol fixed-dose combination, PF-T/T FDC)疗效与安全性的Ⅲ/Ⅳ期随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，且对照组为单药治疗或非固定联合用药。表1总结了几项关键RCT的核心设计与结果，现有关键性RCT证据普遍表明，无论患者基线治疗方案为单药抑或非固定联合用药，转换为PF-T/T FDC均能带来更显著的IOP降幅，且总体耐受性良好。

第一作者, 年份	研究时间	研究人群与基线	分组与干预 (n)	关键疗效结果	关键安全性/耐受性结果
Pfeiffer N, 2014 [31]	6个月	OAG/OHT患者	TS层: FDC (95) vs. TS (94)PS层: FDC (188) vs. 他氟前列素 (187)	优于单药: TS层: 3个月时FDC组IOP{更低 (−1.14 mmHg, P=0.004)PS层: 3个月时FDC组IOP更低 (−1.52 mmHg, P<0.001)	耐受性良好。结膜/眼部充血为最常见不良事件，严重程度多为轻度，并随研究进程下降。
Holló G, 2014 [12]	6个月	OAG/OHT患者 (n=400)基线IOP:23~36 mmHg	FDC组 (201) vs. NFC组 (199)	疗效相当 (非劣效):FDC组IOP降低 7.3~9.1 mmHgNFC组IOP降低 7.5~9.4 mmHg两组间无统计学差异	两组均为无防腐剂配方，耐受性均良好。结膜/眼部充血发生率相似 (FDC组 8% vs. NFC组 5%)。
Kaarniranta K, 2016 [32]	8 d(交叉)	健康志愿者 (n=15)	FDC vs. 他氟前列素单药 vs. TS单药	药代动力学 (PK) 相似: FDC与单药的血药浓度曲线下面积(AUC)和血药浓度最高值(Cmax)相当，未增加全身暴露。	所有不良事件均为轻中度。FDC组不良事件发生率为48.5%，与他氟前列素单药(36.4%)接近。
OAG=开角型青光眼; OHT=高眼压症; FDC=固定复方制剂; NFC=非固定复方(联合用药); TS=噻吗洛尔; PS=前列腺素; IOP=眼压。 OAG=open-angle glaucoma; OHT=ocular hypertension; FDC=fixed-dose combination; NFC= non-fixed-dose combination (drug combination); TS=timolol layer; PS=prostaglandin layer; IOP = intraocular pressure.

        有研究中比较了他氟噻吗滴眼液与单独使用两种药物在治疗后6个月的降IOP效果及安全性。这是一项分层、双盲、随机、多中心的Ⅲ期研究，比较了他氟噻吗滴眼液与单独使用两种药物在治疗后6个月的降IOP效果及安全性^[31]。该研究的核心证据(表1)表明，每日1次的固定复方制剂在降低IOP方面，其效果在临床和统计学上均优于单独使用他氟前列素或噻吗洛尔。此外，接受固定复方治疗的患者中，达到显著IOP下降目标(如较基线下降超过30%或35%)的比例也显著提高。在安全性方面，该固定复方制剂展现出良好的耐受性，大多数不良事件为轻度，最常见的结膜/眼部充血，其严重程度随研究进行呈下降趋势。因此该研究证实，对于单药治疗效果不佳的患者，转换为无防腐剂的他氟噻吗滴眼液，不仅能实现更强的降压效果，且安全性良好，确立了其作为重要联合治疗选择的临床地位^[31]。

        固定复方制剂将多种药物合二为一，显著简化了治疗方案，有望提高患者的长期用药依从性。然而，关键问题是这种便利性是否以牺牲疗效为代价。为了验证固定复方制剂的疗效能否媲美传统的联合用药方案，一项前瞻性、随机、双盲的Ⅲ期研究直接比较了他氟噻吗滴眼液与两种药物分别联合治疗的降压效果^[11]。研究结果(表1)证实了二者的非劣效性：固定复方制剂组的降IOP幅度与联合用药组无统计学差异。在安全性方面，两种无防腐剂方案均表现出良好的耐受性，不良事件的发生率和类型(如结膜充血)也无显著区别。此项研究有力地证明，他氟噻吗滴眼液在不牺牲疗效与安全性的前提下，将复杂的用药方案简化为每日一次，为患者提供了效能与便利兼备的治疗选择^[11]。

        有研究中比较了固定复方制剂与两种药物联合治疗的药代动力学差异^[32]。该研究是一项双盲、单中心、I期研究。研究纳入15例患者，分为3组，每组5例，接受3种不同顺序的治疗，为期8 d，分别为他氟噻吗、噻吗洛尔、复方制剂；复方制剂、噻吗洛尔、他氟噻吗；复方制剂、他氟噻吗、噻吗洛尔。在换药后需要经历至少4周的药物洗脱期，治疗完成后随访1到3周。研究结果(表1)显示，无论是他氟前列素还是噻吗洛尔，其在固定复方制剂中的血药浓度峰值(C_max)和曲线下面积(AUC)均与单药治疗时相当。这表明，固定复方制剂的配方并未改变两种活性成分的全身生物利用度。此外，该制剂耐受性良好，所有不良事件均为轻至中度。该研究从药代动力学角度证实，他氟噻吗滴眼液在发挥协同降压作用的同时，并未增加全身暴露风险，为其临床应用的安全性提供了有力支持^[32]。

3. 真实世界研究：他氟噻吗滴眼液能进一步降低眼压，改善眼表症状

        严格控制的理想的随机对照试验可能不能代表临床患者接受治疗后的真实情况，无法确定其在真实临床实践中的疗效。真实世界研究(real-world study, RWS)是指在真实临床、社区或家庭环境下获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的观察性研究，具有样本量大、数据更丰富、成本效益更高等特点，提供了传统临床试验无法提供的证据^[33]。针对他氟前列素/噻吗洛尔固定复方滴眼液，全球已开展多项大规模RWS。本节汇总了其中的关键研究结果(表2)，以展示其在真实世界中的临床价值。

研究 (第一作者/研究名, 年份)	研究时间	研究人群	关键疗效结果	关键安全性/耐受性结果
VISIONARY研究 (Oddone F, 2020) [34]	6个月	从单药治疗转换的OAG/OHT患者 (n=577)	平均IOP: 6个月时下降 5.7 mmHg (24.9%, P<0.0001)应答率: 40.0%的患者IOP下降≥30%	客观体征: 角膜荧光素染色评分显著降低 (P<0.0001)主观症状: 干眼、刺激感、瘙痒感均显著减少 (P<0.001)
德国RWS (Pillunat LE, 2017) [35]	4~16周	OAG/OHT患者 (n=1 157)	初治患者: 平均IOP下降 34% (P<0.001)转换治疗患者: 平均IOP下降 22.3% (P<0.001)	症状改善: 转换治疗后，干眼、瘙痒、异物感等症状显著减轻 (P<0.001)医患评价: >88%的医患双方评价耐受性为“非常好”或“好”
韩国RWS (Rhee T, 2024) [36]	6个月	初治POAG患者 (n=106)	平均IOP: 6个月时下降 32% (P<0.001)，降至 12.6 mmHg	不良事件率低: 仅4.7%的患者出现结膜充血治疗持续率高: 6个月后，97.2%的患者仍在继续接受治疗
OAG=开角型青光眼; OHT=高眼压症; POAG=原发性开角型青光眼; IOP=眼压。 OAG=open-angle glaucoma; OHT=ocular hypertension; POAG=primary open-angle glaucoma; IOP = intraocular pressure.

        VISIONARY研究是第一项也是最大规模的观察性研究。在欧洲进行，为非干预、多中心、前瞻性研究，旨在探索局部使用他氟前列素(0.0015%)和噻吗洛尔(0.5%)固定复方制剂对成人开角型青光眼(open-angle glaucoma, OAG)和高眼压(ocular hypertension, OHT)的有效性、耐受性和安全性^[34]。研究结果显示，在治疗6个月时，患者平均IOP较基线显著下降了24.9%(P<0.0001)。从应答率来看，69.2%的患者实现了至少20%的IOP降幅， 40.0%的患者的降幅更是达到了30%以上。该研究证实，在真实的临床实践中，对于单药治疗无法达标的患者，转换为他氟噻吗滴眼液是一种能带来快速且显著疗效的有效策略。

        VISIONARY研究中也对他氟噻吗滴眼液的安全性进行了探讨。使用他氟噻吗滴眼液后角膜荧光素染色评分降低(P<0.000 1)、干眼、眼部刺激、瘙痒和异物感明显减少(P < 0.001)。结膜充血在所有随访中时间点均降低(P<0.000 1)。总的来说，共报告69例与治疗相关的不良事件，其中1例为严重(哮喘状态)。大多数不良事件的严重程度为轻至中度，并在研究结束时已解决。

        VISIONARY研究的亚组分析结果中，详细对比了不同单药治疗的亚组患者转为复方制剂后的疗效及耐受性。无论患者先前接受何种单药治疗(包括各类前列腺素衍生物或β-受体阻滞剂)，转换为他氟噻吗滴眼液后均能获得显著且持续的IOP降幅。尤为重要的是，对于既往使用其他前列腺素衍生物的患者，转换治疗带来了双重优势：不仅降压效果明确，患者眼表健康也得到显著改善，表现为角膜荧光素染色评分的降低和结膜充血发生率的大幅下降(P≤0.000 1)。这一发现凸显了他氟噻吗滴眼液在提供强效降压的同时，还能改善因长期用药(尤其是含防腐剂的聚乙二醇)导致的眼表不适与体征，为临床优化治疗方案提供了有力证据。

        对VISIONARY研究的国别数据进行独立分析，进一步证实了其主要结论的普适性^[37]。来自英国、爱尔兰的报告均一致显示，患者在转换为他氟噻吗滴眼液后，获得了显著的IOP下降(例如西班牙队列中IOP降幅达22.3%，P<0.0001)。更为重要的是，这些分析再次突出了其在改善眼表健康方面的优势，患者的结膜充血、干眼及刺激感等主观症状均得到明显缓解。此外，该固定复方制剂在各国均展现了良好的耐受性，并获得了极高的医患满意度(例如超过90%的英国医生和患者给予了积极评价)。这些来自不同国家RWS的证据，共同印证了他氟噻吗滴眼液在疗效、安全性和改善患者体验方面的综合价值。

        一项德国的前瞻性、观察性、开放标签的多中心研究中也报道了他氟噻吗滴眼液真实世界治疗OAG的疗效和安全性^[35]。该研究不仅证实了其普适的降压疗效，更揭示了其在不同患者群体中的应用优势(表2)。对于初治患者，该药物展现出强大的初始降压能力，平均IOP降幅高达34%；对于既往接受过治疗的患者，转换用药后亦能实现22.3%的显著IOP下降。该研究的另一项核心发现是其对眼表健康的积极影响。对于既往接受过治疗的患者，换用无防腐剂的他氟噻吗滴眼液后，其干眼、瘙痒、异物感等眼表不适症状均减轻(P < 0.001)。这种疗效与耐受性的双重优势最终转化为极高的医患满意度和治疗持续率：超过90%的患者和医生评价其耐受性为“好”或“非常好”，且92.7%的患者选择继续使用该药物，有力地证明了其在真实临床环境中的综合价值。

        2024年韩国一项回顾性RWS评估了无防腐剂他氟噻吗滴眼液在初治原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma, POAG)患者中的疗效、安全性和耐受性^[36]。研究结果显示，6个月患者的平均IOP为(12.6 ± 4.7) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，与基线相比下降(–32%，P < 0.001)。使用无防腐他氟噻吗滴眼液的患者中，仅少数出现不良事件。共有5例患者(4.7%)出现结膜充血，在大多数情况下(n=4)，继续用药后症状的严重程度保持不变或有所改善，因此无需停药。6个月后，97.2%的患者仍在接受治疗。这表明无防腐剂他氟噻吗滴眼液耐受性良好且安全。

        以上RWS结果为他氟噻吗滴眼液在临床中的应用提供了基础。但是研究时间均小于6个月，仍有必要进行更长期的观察以全面评估他氟噻吗滴眼液的耐受性和安全性。

4. 他氟噻吗滴眼液在其他固定复方制剂治疗不佳患者中的疗效

        临床实践中的一个重要问题是当患者使用1种FDC后IOP仍未达标时，转换为他氟噻吗滴眼液是否有效。他氟噻吗滴眼液中两种降IOP药物作用机制互补，因此较其他固定复方制剂治疗相比，也有较好的降IOP效果。一项德国的RWS对此进行了探讨，其亚组分析纳入了238例既往接受其他FDC治疗的患者。结果显示，在转换使用他氟噻吗滴眼液后，患者的IOP在原有基础上下降。具体而言，既往使用前列腺素/β-受体阻滞剂FDC的患者(n=163)，在换用他氟噻吗滴眼液后，平均IOP从基线的19.1 mmHg进一步降至16.7 mmHg(下降12.7%, P<0.001)；既往使用碳酸酐酶抑制剂/β-受体阻滞剂FDC的患者(n=66)，平均IOP从基线的20.7 mmHg进一步降至16.7 mmHg(下降19.3%, P<0.001)^[35]。这一结果的临床启示在于，当患者对某一FDC反应不佳时，并非只能升级为更复杂的治疗方案(如增加第3种药物或考虑手术)。转换为另一种FDC，尤其是像他氟噻吗滴眼液这样具有不同药理特性的选择，是完全可行的治疗策略。这种转换治疗之所以有效，可能源于两个方面：其一，患者可能对不同PGA敏感性存在个体差异，他氟前列素凭借其更高的FP受体亲和力可能在部分患者中产生更好的疗效；其二，从含防腐剂的FDC转换为无防腐剂的他氟噻吗滴眼液，能够改善眼表健康、提升患者耐受性，一个更健康的眼表微环境也可能有助于提升药物的治疗应答。因此，这一证据为青光眼的阶梯治疗提供了更灵活的二线选择。

5. 总结与展望

        他氟噻吗滴眼液的临床价值在于其双重优势：作为固定复方制剂，它提供了更强的降压效能；作为无防腐剂配方，它显著改善了长期用药的眼表耐受性、舒适度与依从性，对需终身治疗的青光眼患者意义重大。

        尽管目前高质量证据多源于国外，但其对中国临床实践已具有重要参考价值。未来亟需开展基于中国人群的研究，以验证其长期疗效与安全性，为其在我国的精准应用提供本土化证据。他氟噻吗滴眼液在中国的获批，无疑为广大青光眼患者提供了一个强效、安全且舒适的治疗新选择。

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