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重症肌无力中眼外肌易感性的病理改变与分子机制研究进展

阅读量：99
DOI：10.12419/25090301
发布日期：2026-04-14
作者：
陈宇 ,王嘉巍 ,陈蜜 ,陈佳卿 ,周清
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关键词

重症肌无力
乙酰胆碱受体抗体
神经-肌肉接头
补体
眼外肌
自身免疫性疾病

摘要

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是一种由自身抗体介导、T细胞依赖、补体参与共同发挥作用引起神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，眼肌型重症肌无力(ocular MG, OMG)是仅出现眼部症状的MG，其临床常表现为波动性的斜视、复视、上睑下垂和眼睑闭合不全等，绝大部分MG患者以眼部症状为首发表现。眼外肌(extraocular muscles, EOM)在MG中经常受累，其中部分可进展为难治性EOM麻痹，这凸显了EOM在MG中的独特易感性。本综述聚焦于控制眼球运动的6条EOM，旨在系统阐述其在MG中易感性的病理改变与分子机制。通过总结与比较EOM与肢体骨骼肌的组织病理学差异，并对比MG与非MG斜视中EOM的病理特征，从组织病理、免疫微环境、亚细胞结构及分子组成等多维度，揭示了EOM的特殊性。核心机制涉及EOM独特的低安全系数(neuromuscular junction, NMJ)结构、补体调节异常、高代谢依赖导致的线粒体应激、复杂的肌球蛋白抗原谱以及强大的再生修复能力与其耗竭。文章不仅总结了EOM易感性的潜在原因，还通过对比不同抗体亚型系统梳理了其病理特征，并展望了未来研究方向，以期为改善眼肌型MG的诊疗策略提供新见解。

 

全文

文章亮点

1. 关键发现

• 眼外肌(extraocular muscles, EOM)在重症肌无力(myasthenia gravis, MG)中易受累，与其神经-肌肉接头结构安全系数低、补体调节蛋白表达弱、线粒体代谢旺盛等特性有关；难治性眼肌麻痹患者的眼外肌可出现脂肪替代和肌萎缩，这种改变与长期肌肉无力导致的失用性病变相似；肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle specific kinase, MuSK)抗体阳性患者的眼外肌线粒体损伤较乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, AChR)抗体阳性者更突出。

2. 已知与发现

• 已知眼外肌在某些肌病中具有抵抗力，但在重症肌无力中易受累。本文通过对比眼外肌与肢体骨骼肌的病理差异，提出其易感性是自身免疫攻击与独特解剖生理特点共同作用的结果；同时指出晚期眼外肌的脂肪替代主要是肌无力持续存在引起的继发性改变。

3. 意义与改变

• 强调眼肌型MG需早期积极干预，以预防眼外肌发生不可逆的结构损伤。基于EOM的补体调节缺陷特点，提出补体抑制剂(如依库珠单抗)及Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)拮抗剂(艾加莫德)等新型靶向药物在眼肌型重症肌无力(ocular MG, OMG)中的应用潜力，并指出局部给药可能为难治性病例提供新策略。

 

        重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是由突触后膜中自身抗体介导的一种获得性自身免疫性疾病，依赖T细胞并且有补体参与[1]，乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, AChR)抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle specific kinase, MuSK)抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白４(lipoprotein-related protein 4, LRP4)抗体是三种常见致病性抗体，作用于神经-肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ)引起信号传递障碍，MG的典型临床表现为易疲劳性和波动性的肌无力症状[2]。根据临床表现的不同，MG可分为全身型MG (generalized MG, GMG)和眼肌型MG (ocular MG, OMG)。OMG被定义为局限于眼轮匝肌、上睑提肌和眼外肌(extraocular muscles, EOM)的MG[3]。眼肌受累引起的眼部症状包括单独或同时发生的上睑下垂、斜视或复视和眼睑闭合不全[4]，可在单侧或双侧眼交替性出现[5]。在患者具有典型OMG临床特征(波动性眼肌无力)的基础上，满足药理学检查(新斯的明试验)、电生理学特征(单纤维肌电图、低频重复神经电刺激)以及血清抗AChR、MuSK和LRP4等抗体检测中的任意1项即可作出OMG诊断[1]。MG在任何年龄段均可发病，80%以上患者首发症状在眼部，大约50%的MG患者表现为孤立的眼部症状[2]。成人发病的OMG，在眼部症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率显著低于西方人群[3]。我国儿童及青少年MG (juvenile MG, JMG)以眼肌型为主，且很少向全身型转化[4]。眼肌包含EOM、提上睑肌(司上睑提升)和眼轮匝肌(司眼睑闭合)，EOM是附着于眼球外部的6条横纹肌，负责控制眼球的运动和位置，以维持双眼协调及立体视觉，包括上直肌、下直肌、内直肌、外直肌、上斜肌和下斜肌[5]。以往的研究报告了肌无力患者肢体骨骼肌和EOM的组织病理学发现，以确定EOM的病理变化是否与非EOM不同，一些研究还比较了肌无力和其他类型斜视患者的EOM组织病理学。本综述的目的是总结EOM在OMG中的国内外研究进展，探究EOM的疾病易感性机制以及改善眼部症状的更优治疗策略。

1. 眼外肌组织的特殊性

1.1 眼外肌在不同疾病中的易感性差异

        EOM在肌营养不良性疾病中选择性地不受累，如在杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)中，肢体骨骼肌通常会出现严重的退化和功能障碍，而EOM却能够保持相对正常的结构和功能[6]，Kuriki等[7]发现配对样同源域2(paired like homeodomain 2, Pitx2)等转录因子可能有助于EOM在肌营养不良症中不受影响；在肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)中EOM也表现出特殊的抵抗力[8]。此外，在衰老过程中，EOM的退化和功能丧失速度明显慢于其他骨骼肌[9]。上述研究结果表明EOM表现出比肢体骨骼肌更强的抗损伤能力和再生能力，这可能与EOM表达更丰富的骨骼肌干细胞相关。然而，EOM在某些疾病中却表现出独特的易感性。例如，在MG中，EOM往往是最先受累的肌肉之一；此外，甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy, TAO)和线粒体肌病[如慢性进行性眼外肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO)]也选择性地影响EOM[10-11]。这些疾病对EOM的选择性靶向可能与EOM独特的免疫学特性、线粒体功能以及神经肌肉接头的特殊结构有关[9]。

1.2 眼外肌的生理与分子特性构成MG易感性可能机制

        与肢体骨骼肌相比，EOM在免疫微环境、分子组成、NMJ结构及再生能力等方面表现出显著特殊性，这构成了其在MG中易感性高的基础。

1.2.1 眼外肌的特殊免疫微环境与补体调节

        EOM特殊的免疫环境是其更易受MG影响的重要原因之一。AChR自身抗体通过激活经典补体系统，损伤突触后膜，这种膜损伤导致AChR减少和钠门控通道丢失；此外，自身抗体能与AChR结合，干扰ACh与AChR的结合并阻断信号传导[12]。研究发现，EOM及眼眶组织的补体调节蛋白(如衰变加速因子DAF/CD55)表达水平较肢体骨骼肌低，而负调节因子和补体因子H(complement factor H, CFH)在EOM中表达较骨骼肌要高[13]；补体系统是MG中AChR抗体介导NMJ损伤的核心执行者，这种相对薄弱的补体清除机制，使得EOM在遭受自身免疫攻击时，补体激活形成的膜攻击复合物更不易被及时清除，从而更容易出现EOM无力表现[14]。

1.2.2 眼外肌具有特殊分子组成与肌纤维类型

        EOM的分子复杂性为其提供了精细运动能力，但也可能增加其易感性。与肢体骨骼肌相比，正常EOM的细胞骨架中，结蛋白表达低而巢蛋白表达高[6]；在健康肢体骨骼肌中，结蛋白在慢肌纤维中的含量高于快肌纤维，因此EOM中结蛋白的低表达可能与EOM的高频运动和快速收缩特性有关[15]。这种特殊的细胞骨架构成是否影响其结构的稳定性和信号传导，目前尚不清楚。未来研究应进一步探讨中间丝蛋白在EOM中的具体作用机制，以及其在神经肌肉疾病中的潜在治疗价值。

        肌纤维中肌球蛋白的表达决定了骨骼肌的收缩特性，成年动物EOM纤维除了表达11种肌球蛋白重链亚型[9]，还单独表达一种眼外型(EOM-MHC)，EOM-MHC能快速释放二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)并与腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)结合，在短时间内获得更多能量[16]。EOM同时表达多种肌球蛋白重链，这种共同表达模式有助于提升EOM的收缩力量和收缩速度，增加EOM运动的协调性，参与完成一系列精细动作，这种复杂的抗原谱可能提供了更多自身抗体潜在的结合靶点，更易受到自身免疫系统紊乱的影响，这可能部分解释了EOM易受累于MG的原因。

1.2.3 眼外肌的特殊神经支配模式与低安全系数的神经-肌肉接头

        EOM实现其快速、精准运动依赖于独特的神经支配模式[9]。其主要包含两种纤维：单神经支配纤维(singly innervated muscle fibers, SIFs)和多神经支配纤维(multiply innervated muscle fibers, MIFs)。SIF通过产生动作电位实现快速收缩，而EOM特有的MIF则不产生动作电位，它具有极强的抗疲劳性，在重复刺激下仍能维持张力[17]，这表明它可能参与眼球的稳定持续注视和肌力调节[18]。更为关键的是，与肢体骨骼肌相比，EOM的NMJ突触后膜皱褶更少、更浅平，其AChR的密度也相对较低。这一结构性特点直接导致其NMJ的“安全系数”远低于肢体骨骼肌，这解释了为何靶向NMJ的疾病(如MG)会优先影响EOM[19]。值得注意的是，在主要影响运动神经元的ALS中，EOM却表现出显著的抵抗力[8]，进一步说明NMJ(而非神经元本身)的结构与功能特性是MG中选择性受累的关键。

1.2.4 眼外肌的高代谢需求与线粒体富集

        为维持持续高频的眼球运动，EOM相比于肢体骨骼肌，含有更多的线粒体并具有极高的氧化代谢水平[20]。然而，这种高代谢特性也使其成为“双刃剑”：一方面，高能量需求使其对任何导致能量供应不足的因素(如NMJ传递障碍)都极为敏感；另一方面，活性氧产生较多，使其更易遭受氧化应激损伤，这可能放大了MG中线粒体的继发性损伤。

1.2.5 眼外肌含有丰富的骨骼肌干细胞

        卫星细胞(satellite cells, SCs)是使骨骼肌损伤后具有再生能力的一种干细胞，EOM拥有比肢体肌更丰富的配对盒7(paired box 7, Pax7)阳性卫星细胞，并持续高表达Pitx2等关键转录因子，赋予其强大的再生与重塑能力[21]；这种强大的再生能力，可能是EOM能够在DMD和肌萎缩侧索硬化等疾病中保持结构和功能完整性的重要原因。相比于其他骨骼肌，EOM持续进行肌纤维重塑，伴随不断的肌细胞核更新，在MG早期，这或许是一种代偿性保护机制；但在慢性或难治性MG病例中，持续的免疫攻击可能导致干细胞耗竭或功能失调，使得修复机制无法抗衡破坏进程，最终导致肌纤维被脂肪和纤维组织替代，从而更易出现肌肉功能障碍。

1.2.6 不同眼外肌在MG中的易感性不同

        目前关于OMG中EOM的易感性尚无统一结论，不同研究结果存在差异，可能与检测方法不同有关。Marie Cleary等[22]报道上直肌(superior rectus, SR)最常受累且多为双侧对称；Oosterhuis[23]则发现内直肌(medial rectus, MR)通常最先受累，垂直注视(尤其是上视)易受影响；唐俊杰等[24]研究表明，水平复视是多数成年OMG患者的首发症状，外直肌(lateral rectus, LR)最易受累；而另一项研究则提示提上睑肌(levator palebrae superioris, LPS)发病率最高，其次是四条直肌(受累率相近)，斜肌较少受累，且LPS和MR更倾向双侧受累[25]。各研究采用的评估方法(如临床检查、影像学或电生理等)不同，可能导致对肌肉受累情况的判断存在偏差。因此，未来仍需更标准化的检测手段进一步验证。

2. 骨骼肌在重症肌无力中的病理特征

2.1 肢体骨骼肌在重症肌无力中的一般病理改变

        全身型MG患者的肌肉活检通常选择肢体骨骼肌，由于自身抗体的检测手段不完善，早期MG肌肉活组织检查(活检)的研究病例可能包含先天性肌无力综合征或未鉴别的抗体亚型，这些患者对胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor, CHEI)有反应，但并未检测MG相关抗体，且大部分患者存在胸腺异常(增生或胸腺瘤)。研究发现，非眼肌主要的病理改变有以下2种：1)神经源性改变，肌肉组织出现肌纤维萎缩(以Ⅱ型肌纤维为主)，伴小群萎缩纤维及成角纤维，提示运动终板功能性去神经支配,病程较长者可见脂肪替代性萎缩，这种慢性去神经支配可能源于乙酰胆碱受体功能丧失导致的营养因子缺乏[26-27]。2)炎症反应，肌肉活检显示小血管或肌纤维周围淋巴细胞浸润，多见于早期或未接受糖皮质激素治疗者。与胸腺瘤的相关性存在争议，且暂时没有发现淋巴细胞存在与疾病严重程度的相关性[28]。

        在MG中，肌肉萎缩可能与两种萎缩相关蛋白即atrogin-1和MURF-1的表达增加有关。Benveniste等[29]发现，将MuSK-MG患者血清注射到小鼠体内后，其肌肉细胞(尤其是面部肌肉)中MURF-1表达显著升高，提示MuSK-MG血清可直接影响肌萎缩相关蛋白的表达。

        综上所述，MG患者肢体(或横膈膜)肌肉表现出更多的神经源性病变，早期可发现肌纤维周围炎性浸润。这种慢性去神经支配的病理改变被认为是肌肉终板缺乏乙酰胆碱作为营养因子，引起功能性去神经支配的结果。补体系统激活形成膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)后，可破坏突触后膜结构，早期引起突触后折叠部分丧失，晚期则直接破坏NMJ[30]。

2.2 神经-肌肉接头在重症肌无力中的结构改变与功能损伤

        补体系统激活是MG重要的发病机制，补体的促炎和抗炎作用在正常情况下受到严格调控，但在MG中被过度激活，形成MAC，引发自身免疫性组织损伤[30]，针对AChR的自身抗体与突触后受体结合并激活经典补体途径，导致MAC的形成并引起NMJ的破坏，可以观察到突触间隙增宽，次级皱襞减少并变宽，导致AChR分布紊乱；突触间隙内聚集AChR抗体和补体成分，形成连接性折叠碎片。受损终板区域发生重塑，即肌肉运动神经末梢在受损肌肉处减退，并在邻近区域形成新的终板。这一过程最终导致NMJ传递功能障碍，引发肌无力症状[14]。实验性自身免疫性重症肌无力(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)大鼠模型中同样观察到的NMJ损伤，组织学分析显示AChR密度降低、突触折叠结构简化和线粒体破坏和数量减少[31]。针对EAMG模型的研究还发现，部分中药制剂(如四君子汤)可恢复肌纤维密度和排列，改善NMJ突触后膜皱褶结构的稀疏或缺失，还能通过提升肌细胞ATP含量、增强线粒体呼吸链复合物I和Ⅲ的活性，改善肌纤维的功能，中药治疗可能通过保护线粒体功能和维持NMJ完整性发挥治疗作用[32]。

2.3 眼外肌在重症肌无力中的特异性病理改变

    2.3.1 眼外肌的组织病理学特征

        1)EOM组织出现萎缩、脂肪及胶原纤维替代。早期的MG病例显示难治性EOM麻痹患者(病程<平均3年)的EOM中存在淋巴细胞浸润，并且报告显示EOM几乎完全被脂肪取代[33]；另一例难治性EOM麻痹的抗AChR-MG患者EOM中也出现脂肪替代改变，但并未报告淋巴细胞浸润的情况[34]。一例MG患者经免疫治疗后上睑下垂及呼吸困难症状好转，而EOM麻痹没有改善，且影像学发现EOM明显变薄[35]。另一篇病例报告显示，血清阴性MG伴难治性EOM麻痹的EOM主要表现出肌内膜胶原蛋白和脂肪细胞对肌纤维的替代增加，而知觉性外斜视患者的EOM显示正常的肌肉组织学[34]。这两篇病例报告揭示了EOM萎缩及纤维化与难治性EOM麻痹的关联，然而，由于其仅为单一病例，此结论的普遍性仍需在前瞻性队列研究中加以验证。在MG的早期阶段，神经肌肉传导受损导致波动性EOM疲劳，NMJ信号传递障碍使EOM功能性失神经支配，长期如此导致肌纤维结构发生神经源性病变，组织病理学显示了肌纤维萎缩、肥大和细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase, COX)阴性肌纤维的存在，主要为Ⅱ型肌纤维萎缩[26]，但Ⅱ型肌纤维萎缩通常是一种非特异性发现，可发生在正常衰老和肌肉失用性萎缩，且在所有免疫学亚型的MG患者中都发现了Ⅱ型肌纤维萎缩，由于Ⅱ型肌纤维比I型肌纤维含有更少的线粒体，这可能解释了EOM对线粒体损伤影响的敏感性增加[9]。丰富的线粒体含量意味着EOM能够进行更多的氧化磷酸化反应以满足其能量供应，但同时也产生了更多的氧自由基，线粒体DNA突变也较骨骼肌等其他肌群更多，更容易发生线粒体相关的肌肉病变。此外，EOM的运动还影响着双眼视觉的精确眼位。因此，即使是EOM的轻度疲劳也会引起较明显的视觉症状，而在骨骼肌类似的疲劳则可能并不表现明显症状。

        MG患者的眼眶MRI能观察到EOM的形态，有助于临床诊断，并为难治性EOM麻痹提供证据。关于EOM的影像学改变，目前研究结论尚存在争议：Keene等[36]的研究发现，与健康对照组相比，慢性MG患者的EOM没有发生萎缩，因此认为MG引发的长期EOM麻痹不会导致继发性结构性肌病改变，从而妨碍EOM的功能恢复。然而，Velonakis等[37]则频繁观察到MG患者EOM的萎缩和脂肪替代，这些患者经免疫治疗效果差，眼部症状频繁复发。健康对照组和MG患者组之间眼肌的平均总厚度以及上直肌、提上睑肌、下直肌和上斜肌的厚度比较差异也存在统计学意义。这种研究差异可能与患者入组标准、疾病严重程度及病程，或MRI扫描与分析的参数设定不同有关，未来需要标准化的影像学协议来明确EOM在MG中的形态演变规律。

        2)EOM组织发生线粒体功能障碍。EOM线粒体含量高且代谢率高，EOM通过Krebs循环有效利用葡萄糖，并通过氧化磷酸化转化为能量，这种对氧化磷酸化的依赖性是它们对线粒体肌病敏感的原因，这也可能是MG最先累及EOM的原因[20]。早期报告对超微结构的研究较少，可发现肌原纤维结构和异常线粒体(部分伴有结晶包涵体)的破坏，这些线粒体肿胀并常在肌膜下聚集[28]。随着对MG患者肌肉组织的研究增多，许多MG患者被发现存在线粒体异常，即具有COX阴性纤维和多种线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)缺失，需与线粒体肌病鉴别；MuSK抗体阳性患者相比AChR抗体阳性患者更常见线粒体异常。线粒体应激的超微结构证据与非眼肌应激的报道相似。

        3)EOM的NMJ发生损伤与功能代偿失衡。在MG中，自身抗体攻击会导致AChR数量减少和突触后膜结构破坏，由于EOM的NMJ安全系数本就偏低，因此即使AChR仅有少量丢失，也更容易率先达到神经肌肉传递失败的临界点。这解释了为何复视或视物模糊等眼部症状常为MG的首发表现，且在快速眼球运动(如扫视)后更易出现疲劳。

        作为对失神经支配的代偿反应，在部分MG病例的EOM中可观察到突触后膜皱褶的增生现象，且肌纤维和线粒体超微结构尚正常。然而，这种代偿能力是有限的，在慢性或难治性病例中，持续的免疫攻击最终将导致NMJ结构的不可逆损伤。

    2.3.2 实验性MG模型中的EOM改变

        多数EAMG模型中的动物通常在EAMG诱导后不久被处死，但在MuSK和AChR-MG诱导的EAMG中都观察到肌肉线粒体应激的组织病理学证据。在小鼠中被动转移AChR抗体后24h内及活性AChR-EAMG诱导后1周均观察到超微结构线粒体变化[31]。然而，在AChR-EAMG和MuSK-EAMG主动诱导8周后，后者显示参差不齐的红色纤维频率增加了2倍，表明其发生了线粒体肌病的形态特征，这提示MuSK免疫可能通过线粒体功能障碍诱导肌肉萎缩[38]。在被动转移AChR-EAMG小鼠模型中，将EOM与非眼部肌肉组织学进行了比较，发现与肢体和横膈肌相比，EOM中有更多的淋巴细胞浸润[39]，该发现为理解EOM中独特的免疫炎症反应提供了重要线索；但需要注意的是，急性诱导的EAMG模型可能无法完全模拟人类MG的慢性病程及其继发的结构性改变。

        临床MG患者的病理变化可能具有更长的病程，而EAMG模型中，动物在造模成功后不久就被处死，因此EAMG模型可能为抗体介导的MG肌肉早期变化提供线索。

    2.3.3 EOM在重症肌无力中的特异性与非特异性改变

        正常EOM中的骨骼肌纤维排列紧密，并可见清晰的条纹，在透射电子显微镜下EOM由基底膜和肌膜完整的骨骼肌纤维、紧密排列的肌原纤维和排列良好的肌节、Z线和H区以及正常分布的线粒体组成。在非MG斜视患者中，其EOM病理改变的性质与严重程度与肌肉的麻痹程度密切相关。对于因神经麻痹等原因导致长期、完全性瘫痪的EOM，组织学上可出现肌纤维萎缩、排列紊乱、肌原纤维空泡化乃至显著的脂肪与胶原纤维替代等改变，其中一些EOM细胞还表现出细胞自噬的死亡特征[40]。这些改变被认为是肌肉废用(失神经支配和长期无力)导致的非特异性、继发性后果。在MG导致的难治性EOM麻痹中，EOM出现的脂肪替代等结构性改变，与上述长期麻痹性斜视的EOM病理特征高度相似。这表明，MG中EOM的晚期病理改变，很可能同样是由长期的、严重的神经肌肉传递障碍导致的功能性“废用”所驱动的继发结果。

        反之，无论是在非MG斜视还是MG中，那些尽管眼位异常但临床评估仍保留部分收缩力量的EOM，其组织学则可能相对正常或仅显示轻微改变[34]。这一对比强烈提示：导致EOM出现萎缩与脂肪替代等终末病理改变的，更主要的是“肌无力”的严重程度与持续时间，而非疾病的初始病因(是神经麻痹还是自身免疫攻击)。因此，在MG中观察到的线粒体异常与结构性改变，可能部分是严重且持久的肌肉无力的继发性后果，这为理解难治性眼肌麻痹的机制提供了重要视角。

        综上所述，MG的肌肉病理以神经源性肌萎缩和线粒体损伤为核心特征，不同抗体亚型及肌群类型存在表型差异(表1)，这种改变具有机制性关联(去神经支配-萎缩-线粒体应激)。EOM的脂肪纤维替代可能是长期无力的继发后果，与麻痹性斜视的病理改变具有共性，提示肌肉失用性机制在MG病理演变中的重要作用。

3. 总结与展望

3.1 眼外肌易感性的机制探讨与临床意义

        目前的研究探讨了MG中EOM较高易感性的多种因素，包括其独特的免疫微环境、高精度视觉调控需求、动眼神经元的高频放电模式、与其他肌肉群不同的补体调节机制、突触后膜面积较小以及肌纤维类型差异等。尽管这些因素提供了部分理论依据，但仍无法完全解释不同EOM(如上直肌、内直肌等)之间的易感性差异。因此，未来研究需进一步探索潜在机制，例如局部神经营养因子差异、NMJ结构特异性或微循环影响等，以更全面地阐明OMG的发病特点。

        从临床角度看，EOM功能障碍会显著影响视觉功能和质量，使得OMG的临床症状更容易被发现[44]。人体骨骼肌萎缩可在MG进展的早期出现(病程可在1年以内)，OMG患者血清神经丝重链(neurofilamentheavy, NfH)水平升高也提示了轴突损伤的存在[45]。部分难治性或频繁复发眼部症状的OMG患者，其EOM出现了肌肉萎缩和脂肪替代，对常规免疫抑制治疗反应不佳，预后也相对较差[34-35, 37]。正常情况下，胰岛素样生长因子1/蛋白激酶B(insulin-like growth factor Ⅰ/protein kinase B, IGF1/AKT)信号通路激活能抑制蛋白分解、促进蛋白合成；若该通路受抑制，则会导致肌肉萎缩加剧，并影响肌肉收缩功能及线粒体活性[27]。在MG中，由于肌纤维收缩力降低和功能性去神经支配，EOM可能受线粒体损伤的影响更大，从而激活一系列萎缩信号通路，这可能导致MG难治性EOM麻痹的发展，因此，在出现EOM麻痹的情况下，可能需要更早且更积极的免疫治疗干预[43]。

3.2 临床诊断与治疗策略的现状与挑战

        在临床诊断中，评估EOM受累的疲劳试验或冰敷试验不如直接观察上睑下垂直观，容易导致漏诊；此外，部分OMG复视患者可能会发生视觉抑制，使患者错误地认为他们的复视已经消退，从而错失早期诊断和干预机会。因此，在OMG的疾病进程中，早期改善EOM收缩能力的策略至关重要。

        目前，OMG最常见的治疗方法是使用CHEI，该药可增加NMJ处乙酰胆碱的水平，是目前临床的一线用药。糖皮质激素主要通过抑制细胞免疫，减少抗体的生成起效而被广泛应用；有研究发现，球周或EOM局部注射地塞米松对OMG患者有一定疗效，或许可以替代全身免疫抑制治疗[46]。部分MG病例可发展为难治性EOM麻痹，这种对常规免疫治疗反应不佳，而对非眼肌麻痹却反应良好的亚型[47]，被称为眼肌麻痹型MG(ophthalmoplegic MG, OP-MG)[48]。目前，EOM症状治疗耐药的潜在机制尚不清楚。利妥昔单抗(Rituximab, RTX)对难治性MG患者有良好治疗反应，且RTX已被证明可以减少糖皮质激素依赖，诱导持续缓解[42]。而当出现难治性EOM麻痹时，经积极的药物治疗无效，且斜视度数稳定半年以上，可考虑进行斜视手术矫正。

        一项针对难治性GMG患者的Ⅱ期临床研究证实，依库珠单抗(一种靶向C5的人源化单克隆抗体)直接抑制补体系统，能有效阻断MAC形成，不仅能预防疾病进展，还可逆转已形成的NMJ损伤，保留患者的NMJ生理和肌肉功能，这为难治性MG治疗提供了直接靶向补体的新策略[41]。另一种新型靶向药物[如新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)拮抗剂，艾加莫德]通过结合新生儿FcRn，影响FcRn介导的IgG再循环，阻断补体依赖途径，已用于治疗AChR阳性的成人全身型MG患者，然而目前还没有研究表明新型靶向药物对OMG的治疗效果。基于组学研究揭示的EOM在补体调节、肌球蛋白亚型等方面的特殊性，未来应积极探索新型靶向药物(如补体抑制剂、FcRn拮抗剂)在OMG，特别是难治性EOM麻痹中的应用前景。同时，利用蛋白质组学技术筛选与难治性EOM麻痹相关的特异性生物标志物，将是实现OMG精准诊疗的关键。

3.3 未来研究方向与展望

        基于本综述所揭示的当前研究空白与争议，未来研究应致力于在机制探索、临床诊疗及治疗策略三大方向上取得突破，以期深刻理解OMG的独特性，并最终改善患者预后。

        首先，应着力揭示不同EOM之间存在易感性差异的内在机制，核心在于解析其局部微环境中可能存在的异质性。利用空间转录组学与单细胞测序等技术，系统性比较各条EOM在神经营养因子分布、补体调节网络及微循环灌注等方面的差异，有望从分子层面解释临床观察到的选择性受累现象。

        在临床转化层面，开发客观、敏感的早期诊断与评估工具是当务之急。未来需融合多模态高分辨率影像(如定量核磁共振成像参数)与新型血清生物标志物(如神经丝轻链或补体活性片段)，构建可量化的诊断与预后预测模型。

        最后，必须填补新型靶向治疗在OMG中的研究空白。补体抑制剂与FcRn拮抗剂等在全身型MG中已证实疗效，但其对眼部症状，特别是难治性EOM麻痹的疗效尚需在前瞻性临床研究中得到验证。同时，探索局部给药等创新策略，对于提升EOM药物浓度、规避全身不良反应具有重要转化价值，以期为患者提供更为高效安全的治疗选择。

        通过在上述方向的共同努力，研究者有望系统性地解开EOM在MG中的诸多谜团，最终推动该领域从基础研究到临床实践的全面发展。

声明

在本作品的准备过程中，作者使用了DeepSeek软件来进行英文摘要翻译。使用此工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对出版物的内容承担全部责任。

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参考文献

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