药源性葡萄膜炎是相对较少见的眼病，属于非感染性葡萄膜炎的一种类型。随着近年来各种新药的使用以及人们对药源性疾病的重视，越来越多的葡萄膜炎患者被发现与全身或局部使用的药物有关。根据 Naronjo[1] 1981 年建立的 7 条诊断标准进行药源性疾病的判断，已经发现至少 120 余种药物与葡萄膜炎有关。其中最常见的药物仍然是抗生素类，尤其抗结核药、抗 HIV 药、磺胺类以及喹诺酮类[2-3]（表 1）。二碳磷酸盐类是治疗骨质疏松的常见药物，也是引起葡萄膜炎的常见药物。近年来，治疗转移性肿瘤靶向性药物（如抗 CTLA-4 抗体、抗 HER-2 抗体、抗 IL-2 抗体、BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂、抗 PD-1 抗体）等，带来了药源性葡萄膜炎的特殊表现形式，即 VKH 炎视网膜病变或渗出性视网膜脱离等。另外，局部使用药物如球内注射 TA 、抗 VEGF ，以及抗青光眼药很多都能引发葡萄膜炎发作。最后，对于儿童接种疫苗也需注意，已发现有最少 6 种疫苗与药源性葡萄膜炎有关。糖皮质激素作为治疗葡萄膜炎的主要药物，仍然有引起药物源性葡萄膜炎的报道，需要引起临床医生的注意和重视。以下将对最常见的 7 类药物进行详细阐述。

表 1 引起药源性葡萄膜炎的常见药物

Table 1 Common drugs associated with uveitis 

*评价药物与毒副反应之间因果关系的评级量化表（Naranjo法： ≥ 9 确定；5~8 可能性大；2~4 可能；< 2 可疑）。

*Quantitative assessment of causation of drugs induceduveitis using Naranjo algorithm （Naranjoscores: ≥9 imply a definite association; 5–8 aprobable association; 2–4 apossible association; and <2 make an association doubtful）.


1 抗骨质疏松类药二碳磷酸盐类


二碳磷酸盐类（bisphosphonates，BP）是一种骨吸收抑制剂，主要用于治疗 Paget's 病的骨修复，转移性骨痛，肿瘤引起的高钙血症，骨质疏松，多发性骨髓瘤等。它与焦磷酸盐结构相似，如氯磷酸盐、依替膦酸钠、替鲁磷酸盐等可被结合形成不易水解的三磷酸腺苷类似物，干扰细胞代谢，新一代的含 N 的 BP ，如氨羟二磷酸二钠、阿仑唑奈、利塞磷酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸也能抑制胆固醇合成中甲羟戊酸途径，主要阻断破骨细胞的鸟苷三磷酸结合蛋白翻译后异戊烯化[4]。

已有相当多的 BP 类药物引起不良反应的报道[5]，其中一半以上的眼部反应为炎症（如结膜炎、葡萄膜炎、表层巩膜炎、巩膜炎），尤其是巩膜炎已被证实有明确的因果关系。 BP 类药物引起葡萄膜炎的报道也很多，葡萄膜炎表现为双眼或单眼非肉芽肿性前葡萄膜炎，且不同的结构引起葡萄膜炎发病时间也不同，如由氨羟二磷酸二钠引起的葡萄膜炎，82% 的患者在 48 h 内出现炎症表现，炎症程度主要为轻度到中度[6]。唑来膦酸是新一代高效能 N-BP ，使用较为广泛，虽然毒副作用较其他小，但仍有引起前葡萄膜炎和巩膜炎报道[7-8]。Macarol 和 Fraunfelder[9] 报道 23 例与使用氨羟二磷酸二钠引起的眼部炎症，其中 13 例为非特异结膜炎，3 例表层巩膜炎和巩膜炎，7 例为前葡萄膜炎。当再次使用同样或同类时，葡萄膜炎普遍会复发[9]。但是奈立膦酸、伊班膦酸、替鲁磷酸和依替膦酸钠等 BP 类药物目前还无葡萄膜炎不良反应的报道。若是病情非常需要 BP 类治疗，已有葡萄膜炎不良反应的，可以适当考虑用这些药代替使用。

 BP 类药物引起葡萄膜炎的机制尚不清楚，可能的原因有由于 BP 作为焦磷酸盐类似物，与 γδ 非肽T细胞配体有几个相似点，能激活T细胞抗原 γδ 受体，引起细胞因子包括 TNFa 和 IL-6 的释放，这些细胞因子可造成免疫性或毒性反应，引起葡萄膜炎和/或巩膜炎[6]。

如仅是非特异性结膜炎，一般不需治疗，有自限性，少数严重者可用非甾体抗炎眼药治疗；有葡萄膜炎反应的，一些病例仅停用 BP 类药物后即可缓解；对于其他有前葡萄膜炎或甚至有后葡萄膜炎者，可根据炎症程度，给予局部或全身糖皮质激素治疗。

2 抗病毒药西多福韦


西多福韦（Cidofovir）是一种最常见引起葡萄膜炎的药物，它是一种抑制病毒 DNA 多聚酶的核苷酸类似物，主要用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）性视网膜炎，包括治疗后复发或未曾治疗过的患者。西多福韦引起的葡萄膜炎分为全身治疗和玻璃体腔给药两种途径。玻璃体腔注射西多福韦可有效抑制 CMV 视网膜炎复发。两种途径均可以引起前葡萄膜炎反应，炎症程度从轻度到中度不等，与剂量有相关性。初始剂量为 100 μg 或 40 μg ，与前葡萄膜炎和/或严重低眼压有剂量反应相关性， 20 μg 抗病毒也是有效的，但仍有 14% 的葡萄膜炎发生率。总体上首次注射的患者中，葡萄膜炎发生率为 23%~32% ，严重低眼压发生率为 1%[10] 。如果已出现过西多福韦药源性葡萄膜炎，则再次使用，更容易复发，可以在同侧眼或对侧眼[10]。静脉给药在 26%~59% 的患者中发生葡萄膜炎[11]。可发生在使用 5 d（使用4次）后，双眼发病，低眼压发生率与眼部注射相似。

西多福韦引起葡萄膜炎的机制尚不清楚，但引起低眼压的机制可能与损伤睫状体无色素上皮细胞甚至睫状体萎缩有关[12-13]。在低眼压的病例中一定会有虹膜炎存在，但虹膜炎病例不一定有低眼压症状，第一次注射西多福韦就出现虹膜炎的患者眼压明显低于无虹膜炎的注射患者。口服丙磺舒可有效减少葡萄膜炎发生率（从 71% 降 为 18%），其主要原因为丙磺舒能有效减少西多福韦吸收入睫状体的量，因此可降低葡萄膜炎的发生率[10]。

大多数西多福韦引起的葡萄膜炎，局部使用糖皮质激素和睫状体麻痹剂后 2 周内缓解，但个别病例可复发。长期使用西多福韦的患者葡萄膜炎不易缓解，可伴有虹膜后粘连，白内障，黄斑囊样水肿（cystoid macular edema，CME）等并发症[10,13]。葡萄膜炎较重，长期不缓解或有低眼压存在时，应立即停药。

3 抗结核药利福布丁


利福布丁是一种巨噬细胞渗透型，亲脂性利福霉素和利福平类半合成衍生物，主要治疗分支杆菌感染，也用于复合型肺结核和炎性肠炎。1990 年，Siegal 等[14]报道每日使用多于 1000 mg 利福布丁治疗的 16 例 AIDS 患者，其中 2 例出现葡萄膜炎，第一例患者开始为单侧葡萄膜炎，轻度炎症，继续使用后，发展成为严重全葡萄膜炎，第二例为双眼前葡萄膜炎。两例患者停用利福布丁且激素治疗后 6~10 周缓解。随后利福布丁被发现用低剂量 300~600 mg/d 能有效预防 AIDS 患者的结核感染[15]。 3 年后大量药物相关性葡萄膜炎被报道[16-17]。

每天使用 600 mg 利福布丁，77% 的患者会出现毒副作用，其中可引起 8% 葡萄膜炎[18]，还可以引起 19% 的弥散性多关节痛，42% 的胃肠反应，12% 肝功能异常，100% 的血细胞计数降低。葡萄膜炎的发生有时会同时伴有关节痛、关节炎、黄疸以及皮疹等症状。 Shafran 等[19]报道使用 300 mg/d ，葡萄膜炎发生率为 5.6% ，使用 600 mg 则发生率可增加 4 倍。

多数利福布丁引起的葡萄膜炎为轻度到中度，单眼前葡萄膜炎，有时伴有轻度玻璃体炎症，也有严重前房积脓和双眼发病的报道[14,17,20]。

很明显这种葡萄膜炎发生率与利福布丁有剂量依赖关系，同时与药物代谢、排泄、抑制细胞 P450 相关[21]。用 300 mg/d 剂量，发生葡萄膜炎概率不高，但是与大环内脂类或吡咯类药物合用，会明显增加血药浓度，增加毒副作用发生率。尤其是与氟康唑、克林霉素等合用[14,22]。由于这些原因，目前利福布丁不再被推荐使用超过 300 mg/d 的剂量，尤其和多药联合使用时。

利福布丁引起的葡萄膜炎一般停药后很快减轻，1~2 个月内消退，多数需局部使用糖皮质激素和睫状体麻痹剂治疗，防止并发症出现。

4 抗青光眼药物


4.1 拉坦前列腺素 （latanoprost）

前列腺素 F2c 相似物是安全有效的降眼压药物，除了结膜充血，睫毛变长，虹膜变深等常见副作用外，也有前葡萄膜炎和 CME 的报道[23-24]。War war 等[24]报道了 94 例（163眼）患者使用拉坦前列腺素治疗后有 6 例发生葡萄膜炎，均为轻度前葡萄膜炎，发生在用药后 1 d~6 个月内，3 例停药 1 周后炎症消失，另外 3 例连续使用激素眼药水后缓解，3 例葡萄膜炎再次使用拉坦前列腺素后，2 例炎症复发，单独停药后缓解，这 6 位患者都有内眼手术史，另外还有 2 位患者双眼长期使用拉坦前列腺素形成 CME ，2 位患者均为人工晶体眼。

 Smith 等[25]报道有 1% 的拉坦前列腺素治疗青光眼能引起葡萄膜炎，这些患者以前均无葡萄膜炎史，23.1% 的出现前葡萄膜炎，非活动性的，所有前部炎症均为轻度（±~+细胞）。

关于这种毒副作用的原因可能是拉坦前列腺素能够改变血眼屏障，引起存在于其它部位的的共同抗原暴露[26]。


4.2 美替洛尔 （metipranolol）

美替洛尔属于非选择性β受体阻断剂，1991 年 Akilybehin 等[27]报道了 15 例美替洛尔引起的肉芽肿性前葡萄膜炎，随后 Kinishrach 等[28]报道了 8 例，按照不同浓度划分，0.6% 美替洛尔发生率为 0.38% ，0.3% 美替洛尔为 0.11% 。

美替洛尔引起的葡萄膜炎是前节型、肉芽肿性，有明显的羊脂状 KP ，在女性中更普遍，通常在使用 7~31 个月后出现，若停药后再次使用，则所有患者在 4~14 d内炎症复发[27,29]。

使用 Naranjo 评价标准，美替洛尔符合全部的诊断标准（表 1 ），其它 β 受体阻断剂如噻吗心安、倍他洛尔等也有引起少数病例葡萄膜炎的报道[30]。


4.3 溴莫尼定 （brimonidine）

溴莫尼定属于选择性 α2 受体激动剂，可以降低眼内压。Byles 等[31]报道 4 例患者使用 0.2% 溴莫尼定 2次/d ，11~15 个月后出现急性肉芽肿性前葡萄膜炎。停用溴莫尼定并使用局部激素制剂后很快消退。再次使用，仅有 1 例于 3 周内再发。也有其它一些长期使用溴莫尼定引起前葡萄膜炎的类似报道[32]。


4.4 眼内注射药物

玻璃体腔给药包括抗细菌药、抗病毒药、抗肿瘤药、抗炎药、抗 VEGF 药物等。尤其抗血管内皮生长因子药物和激素类药物是治疗严重后节疾病尤其 CME ，脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）等重要手段。另外注射氨甲喋呤也是治疗原发性眼内淋巴瘤的主要手段。


4.5 曲安奈德

曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）主要用于各种原因尤其炎症引起的黄斑水肿，包括糖尿病性、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、渗出性黄斑病变等，除容易出现眼内压升高（20%~28%），白内障（7%~50%），感染性眼内炎（0~0.87%），还容易出现无菌性眼内炎症（0.5%~6.7%）[33-36]。

无菌性眼内炎症是非感染因素造成的，可出现各种葡萄膜炎表现，如前房炎症细胞、前房积脓、玻璃体炎症细胞，甚至视力丧失，常表现为无痛性质。一般这些症状在局部或全身使用糖皮质激素后迅速缓解改善，这种反应多在注射 TA 后 1~3 d 内出现，多数 1~2 d 后缓解，不影响视力[33-34]。

另外有研究[33]显示有葡萄膜炎病史的或有眼内手术史的患者更容易出现这种反应。也有学者[37]怀疑注射 TA 产生的无菌性炎症可能与药物中防腐剂苯甲酸有关；有研究者[38]曾用无防腐剂的 TA 注射 454 眼，未发现有炎症发生。因此新型无防腐剂 TA 眼内注射剂（Triesence，Alcon，USA）已被 FDA 批准使用，具体是否还会出现药物源性炎症还需进一步观察。


4.6 抗 VEGF 抗体

 VEGF 在视网膜、脉络膜的病理症状如 CNV，CME，RNV 等中起重要作用，抗 VEFG 抗体能够有效对抗 VEGF ，降低这些病理损伤，因此在许多眼底疾病中广泛使用，尤其是年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，ARMD），视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）以及葡萄膜炎等。

在玻璃体腔内注射抗 VEGF 抗体的并发症中，急性眼内炎是比较严重的，尤其是贝伐珠单抗（bevacizumab），发生率为 0.14%~1.49% ，患者主诉注射后 24 h 内视力下降和出现漂浮物，玻璃体腔有片状细胞聚集块，类似于假性肉芽肿性改变，微生物检测为阴性，用全身抗生素治疗无效，对局部或全身激素治疗反应也慢，但持续缓解中[39-41]。

引起的这种后葡萄膜炎或无菌性眼内炎原因还无法解释，一般认为可能是对药物的免疫反应 ，bevacizumab 比雷珠单抗（raibizumab）和哌加他尼（pegaptanib）有更高的发生率。因为它具有额外的 Fc 片段和相应增加的蛋白成分，另外从 bevacizumab 的生产过程可知，它具有 70% 非人源性蛋白成分，也是更容易出现免疫反应的原因之一[42]。

5 抗 TNFα 拮抗剂


 TNFα 是一种炎症细胞因子，在通过T细胞介导的组织损伤中起关键的促炎症作用，它由激活的巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞以及内皮细胞产生，也可激活其它细胞因子，上调黏附分子，包括 NO 合成，增强细胞介导的免疫反应和肉芽肿形成[43]。TNFα 在所有类型的葡萄膜炎中都有重要作用[44]，如巨噬细胞介导的肉芽肿性葡萄膜炎（结节病、小柳原田病、结核性、梅毒性葡萄膜炎等）。在中性粒细胞和嗜碱粒细胞介导的葡萄膜炎（HLA-B27 相关、白塞氏病、JIA 和眼内炎）中，它可以激活中性粒细胞，递呈其更多的黏附在血管内皮细胞，对 IL-1 和 IL-6 更敏感。

益赛普（etanercept）是 TNF 受体融合蛋白，是 1998 年批准使用的第一个 TNFα 拮抗剂，英夫利昔（infliximab）是人鼠嵌合型单克隆抗体，阿达木单抗（adalimumab）是纯人源化单克隆抗体。

在过去 10 余年的研究[45]发现：TNFα 拮抗剂有很好的安全性和耐受性，但也有不少不良反应如感染、增加癌症和淋巴瘤的风险、脱髓鞘疾病和心血管不良反应。

Lim 等[45]报道了 43 例由益赛普引起的葡萄膜炎，14 例为英夫利昔，2 例为阿达木单抗，益赛普的葡萄膜炎发生率明显高于其他两种（P < 0.01）。虽然到目前为止，英夫利昔和阿达木单抗应用明显高于益赛普，但是从引起葡萄膜炎病例数看，益赛普明显高。

 Giganti 等[46]报道了两例难治性糖尿病性黄斑水肿和两例 AMD 的 CNV 患者，分别给予 0.5/0.05 mL 英夫利昔玻璃体腔注射，其中 2 例患者分别在注射 6 周和 8 周后出现双眼葡萄膜炎。用 1% 泼尼松龙眼药水可以控制炎症，推测原因可能与对单克隆抗体以及其它蛋白成分发生免疫反应有关。

6 疫苗


已报道可引起葡萄膜炎的疫苗有流感细胞、乙肝疫苗、HPV疫苗、麻腮风（measles mumps rubella，MMR）疫苗、水痘疫苗、膀胱癌疫苗[47]等。

 Fraunfelder 等[48]总结了 1982 至 2009 年接种乙肝疫苗者中有 32 例接种疫苗后 1~15 d 发生葡萄膜炎。Holt 等[49]报道通过对 WHO ，FDA 数据库分析，总共有 24 例接种 HPV 疫苗后出现葡萄膜炎，发生时间从 0~476（中位30） d。Islam 等[50]报道了 2 例接种 MMR 疫苗后 4 周和 6 周出现双眼非肉芽肿性前葡萄膜炎。 2 例患者对激素治疗敏感，但是治疗经过几个月后才痊愈。Ferrini 等[51]报道过 1 例患者接种 MMR 疫苗 3 月后出现单眼前葡萄膜炎，患者有虹膜异色、虹膜新生血管及瞳孔闭锁、白内障，检查房水发现患眼中风疹特异性 IgG 明显高于健眼，对激素治疗敏感。Esmaeli-Gutstein 等[52]报道 1 例患者接种减活水痘疫苗 7 d 后出现单眼前葡萄膜炎，患者同时还出现全身性水泡性皮疹，给予全身无环鸟苷和局部激素眼药后很快消退。Gonzales 等[53]报道 1 例接种水痘疫苗 1 个月后出现急性视网膜坏死，该患者接种时还在使用免疫抑制剂治疗其他疾病，经玻璃体取样 PCR 检测出与疫苗类似的水痘病毒株。Blanche 等[54]报道 1 例患者接种流感疫苗 48 h 后出现双眼全葡萄膜炎，经过使用局部糖皮质激素 3 个月后才痊愈。

7 结语


      葡萄膜炎病因复杂，治疗困难，但若是临床医生能在观察到患者葡萄膜炎临床表现的同时，详细询问病史，结合患者某些药物使用的类型以及症状产生的时间先后次序等，往往可以得出药物和毒副作用之间是否有因果关系的结论。若是，则参照药源性疾病的治疗原则，多可以改善症状，控制病情以及治愈葡萄膜炎[3]。而如果忽略药物因素，继续使用可疑药物，则可能造成病情失控，治疗效果差的后果。尤其需要了解以上常见的易引起葡萄膜炎炎症的药物。