年龄相关性黄斑变性(age -related macular degeneration，AMD)是一种可使中心视力进行性、不可逆性丧失的视网膜退行性疾病，是老年人群致盲的最重要的原因之一，严重影响着患者的生存质量[1-2]。AMD主要累及黄斑区的视网膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)、脉络膜等部位[3]。AMD分为干性及湿性两种类型。湿性AMD(wet AMD，wAMD)又称为新生血管型或渗出型AMD，其主要病理改变为脉络膜新生血管(choroidal neovascular，CNV)以及继发的液体积聚及出血，临床表现为数周至数月内迅速出现视物变形及中心视力丧失。AMD的发病机制尚不明确，可能涉及RPE损伤、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、补体途径激活等方面[4-7]。
    随着人口老龄化和平均预期寿命的增加，AMD的发病率在发展中国家呈上升趋势，给患者和家庭带来了沉重的经济负担[8]。临床对于该病的治疗方法包括光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)、手术治疗、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物治疗、微脉冲激光等。抗VEGF治疗是wAMD和继发于其他原因的CNV的常用治疗方法之一，其疗效和安全性已在国外多项大样本、多中心随机临床试验中得到证实[9-15]，但长期的疗效及影响疗效
的因素是主要关注点。北京医院是国内最早应用抗VEGF药物治疗wAMD的机构[16]。本研究的目的是总结抗VEGF药物在5年内对wAMD的长期影响。

1 对象与方法

1.1 对象

    回顾性分析2011年1月至2016年8月在北京医院眼科接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的患者。其中包括初始治疗患者及非初始治疗(曾在外院行抗VEGF治疗、PDT、微脉冲等治疗)患者。纳入标准：1 )根据临床指南诊断为湿性年龄相关性
黄斑变性[17]；2)根据3+需要时(pro re nata，PRN)治疗方案：先进行每月1次连续3个月的初始抗VEGF治疗，随后根据每月随访结果按需选择治疗(活动性病变有改善但持续存在或新出现活动性病变)；3)进行抗VEGF治疗后随访时间超过60个月。
在基线检查时，所有眼睛都有活动性病变，表现为视网膜水肿、增厚，或斑片状视网膜出血，眼底荧光造影(fundus fluorescein angiography，FFA)和/或吲哚菁绿血管造影(indocyanine greenangiography，ICGA)检查显示CNV渗漏。排除标准：合并其他眼科疾病的患者，如糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、高度近视眼底病变等。

1.2 检查

    所有患者每次随访时接受了裂隙灯检查、散瞳眼底检查、最佳矫正视力( best-corrected visual acuity，BCVA)检查、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查(海德堡，Spectralis OCT，Heidelberg Engineering，Heidelberg，Germany)，部分患者接受了FFA/ICGA检查(海德堡，Spectralis HRA，Heidelberg Engineering，Heidelberg，Germany)。BCVA以4 m 或1 m处的糖尿病视网膜病变早期治疗研究小组 (Early Treatment Diabetic Retinopathy study，ETDRS)建议的视力表(字母表或数字表)来评估[18-19]，中心视网膜厚度(central retina thickness，CRT)通过OCT技术测量，依据cube模式扫描后软件自动计算的中心直径1 mm内的内界膜层到RPE层的平均厚度。治疗5年时通过眼底图像和OCT检查评估是否有地图样萎缩和/或纤维瘢痕形成。

1.3 治疗方案和随访

    患者接受3+PRN治疗方案。玻璃体腔注射药物包括雷珠单抗(0.5 mg)，阿柏西普(2 mg)或康柏西普(0.5 mg)。在一种药物治疗效果不佳时，患者会切换至另一种药物。3+PRN方案：初始治疗按负荷剂量每月注射，共3次，此后每个月根据OCT检查结果进行再治疗。再治疗标准：视网膜内或视网膜下液积聚或复发，或新发的与视力下降相关的出血灶。对于存在稳定型色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)或长期存在的视网膜内水肿的患者，可予以观察。

1.4 统计学处理

    使用线性混合模型 ( linear mixed effects models)结合方差分析(analysis of variance，ANOVA)验证各因素对BCVA的影响是否显著，考虑到部分患者双眼均纳入分析，故将患者个体作为随机截距效应(random intercept effect)以校正双眼的相关性。具体为使用R软件(版本3.6.1)中的lme4软件包(版本1.1-13)中的lmer函数建立线性混合模型，模型形式为lmer[BCVA~性别*年龄*眼别*是否初始治疗*随访年限*注射次数*随访次数*基线BCVA+(1/患者个体)]，然后用car软件包(版本3.0-4)中的Anova函数对模型完成方差分析。另对于CRT值等临床诊断结果对BCVA的可能影响的显著性分析，所使用的线性混合模型形式为lmer[BCVA~CRT值*5年时地图样萎缩*5年时纤维瘢痕* 5年时PED+(1/患者个体) ]。其中对于离散变量，性别男、眼别为右眼、是初始治疗、5 年时出现地图样萎缩、出现纤维瘢痕和出现PED的值设定为1，反之则为0。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

    共纳入84例患者，其中男45例，女39例，年龄为40~91(73.1±8.4)岁。共103只眼，治疗前BCVA为(47.5±3.0)个字母，CRT为(353.1±18.1) μm。其中初始治疗53只眼，治疗前BCVA为(54.5±5.0)个字母，CRT为(352.0±25.8) μm。非初始治疗50只
眼，治疗前BCVA为(40.2±2.8)个字母，CRT为(354.3±25.3) μm(表1)。

表1 患者随访数据
Table 1 Patient follow-up data

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2.2 治疗与随访

    33.0%(34/103)的患眼在5年随访过程中仅注射过1种药物，51.5%(53/103)的患眼注射过2种药物，15.5%(16/103)的患眼注射过3种 药物 。5年随访期间，患眼的BCVA呈逐步下降趋势(图1 )。治疗1年后可维持基线视力，但治疗5年 后BCVA为(38.1±3.6)个字母，与基线BCVA相比下降 9.4 个字母 ( 表 1 ) 。治疗 5 年后，仅有23.3%(24/103)的患眼可维持初始视力(BCVA变化< 5个字母)。非初始治疗组的基线BCVA及5年后的BCVA相比初始治疗组更差，两组在5年随访期间的下降趋势相似。
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图1 随访期间平均BCVA变化
Figure 1 Average BCVA during follow-up visits

    5年内每只患眼注射次数为13.8±0.8。5年间注射次数呈下降趋势，其中第1年注射次数最多，为4.3±0.2。初始治疗组与非初始治疗组在第1年注射次数、总注射次数、每年变化趋势上无明显差异(图2)。5年内随访次数为24.3±1.0，平均每2.5个月
随访1次。仅有34.0%(35/103)的患眼可遵循每次随访间隔≤3个月，此部分随访较为规律的患眼5年后BCVA为(32.0±3.6)个字母，较基线视力下降5.7个字母；而随访间隔较长的患眼5年后BCVA为(39.3±5.2)个字母，较基线视力下降11.4个字母。治疗5年后CRT为(322.6±24.0) μm，初始治疗组5年后CRT为(312.7±27.5) μm，非初始治疗为(333.1±39.8) μm (表1 )，较基线CRT无显著变化(图3)。5年后有68.0%(70/103)的患眼出现纤维瘢痕，27.2%(28/103)的患眼出现地图样萎缩。69.0%(71/103)的患眼存在持续的PED(纤维血管性PED和浆液性PED)。80.6%(83/103)的患眼无活动性病变。

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图2 随访期间平均每年注射次数
Figure 2 Average injection times per year during follow-up
visits

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图3 随访期间平均CRT变化
Figure 3 Average CRT during follow-up visits

2.3 影响视力的因素

    使用线性混合模型结合方差分析对可能影响BCVA的因素进行了分析(表2)，其中对BCVA存在显著影响的因素包括年龄、基线BCVA、是否初始治疗、随访年限、注射次数、CRT、地图样萎缩。而性别、眼别、随访次数、是否存在纤维瘢痕及PED对BCVA的影响不显著。其中年龄较小、基线视力较好、初始治疗、随访年限较短、注射次数较多、CRT较低、无地图样萎缩的患者倾向于获得更好的视力。

表2 影响BCVA的因素
Table 2 Factors Affffecting BCVA

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2.4 并发症

    103只患眼在5年间接受了共计1 423次玻璃体腔注射，未见眼内炎、外伤性白内障、青光眼、视网膜脱离、脉络膜爆发性出血等累及视力的严重并发症。由于疫情和病历资料的限制，未统计结膜下出血、角膜上皮损伤等玻璃体腔注射导致的轻度并发症。

3 讨论

    本研究报告了抗VEGF治疗湿性年龄相关性黄斑变性的5年随访结果，发现年龄、基线BCVA、是否初始治疗、随访年限、注射次数、CRT、地图样萎缩等因素对BCVA存在显著影响。年龄较大、基线视力较差、非初始治疗的患者预后可能更差。非初始治疗的患者大多曾行PDT治疗或于外院行不规范的抗VEGF治疗，而初始治疗的患者处于病程中更早的阶段，基线视力更好，预后较非初始治疗的患者更好。因此，早期发现和及时治疗可能改善患者的预后。
    患者的BCVA与随访年限存在显著关联。在治疗第1年患者可维持基线BCVA，但治疗5年后的BCVA较基线下降了9.4个字母。尽管抗VEGF治疗在短期内可维持患者的视力，但AMD患者的长期视力获益仍然欠佳。这与国外其他研究[9-12]结果类似。
本研究中5年间平均注射次数为13.8次，其中第1年注射次数最多，平均为4.3次。初始治疗组与非初始治疗组注射次数无显著差异。注射次数可能与长期视力预后相关。更高的注射频率可能有助于长期维持基线视力[13-14]。
    5年间平均随访次数为24.3次，平均每2.5个月随访1次。在治疗前期患者的随访频率较高，但后期多数患者随访间隔较长，仅有34.0%的患眼每次随访间隔≤3个月。本研究未发现随访次数对视力的显著影响，可能与视力较好的患者倾向于随访
间隔更长有关。3+PRN的治疗方案要求患者每月随访，但长期和频繁的复诊给医生和患者都带来了极大的负担。部分研究建议采用治疗延长(treat and extend，T&E)方案，在视力稳定、无黄斑出血和视网膜水肿的情况下，随访间隔可增加至6周。
如果没有变化，则随访时间继续延长，最长可至3个月，在日本、加拿大、芬兰等地的临床试验均取得了较好的视力预后[20-22]。但在实际的临床诊疗过程中，极少有患者能严格遵循医嘱，规律随访。
    在随访后期，BCVA的显著下降可能与地图样萎缩相关。本研究未显示纤维瘢痕化与PED对视力的影响。其他可能影响视力的形态学因素包括视网膜内液、视网膜萎缩变薄、中心凹地图样萎缩的发展或恶化以及病灶的扩大等[10]。
    本研究仍存在一定局限性。在5年的治疗过程中，一种药物治疗效果不佳时，患者会切换至另一种药物。本研究表明：34只(33.0%)患眼仅注射过一种药物，其余67.0%的患眼均注射过两种或两种以上药物。因此无法根据药物类型不同进行分组分析，但根据以往的临床经验，3种 抗VEGF药物在治疗效果上未见明显差异。其次，由于临床资料不足，无法根据AMD疾病的亚型分析不同亚型的治疗效果。另外，由于资料的局限性，未能调查和分析患者长期随访过程中存在的合并症及玻璃体腔注射导致的并发症等。
    本研究可能为患者的抗VEGF长期随访研究提供资料。本研究结果表明：针对wAMD的抗VEGF治疗短期内可维持视力，但长期预后不佳。wAMD患者的长期预后与年龄、基线视力、是否初始治疗、随访年限、注射频率、CRT、地图样萎缩的发
生等因素有关。早期诊治、提高注射频率，可能是未来改善预后的研究方向。

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