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小剂量利妥昔单抗预防视神经脊髓炎谱系疾病复发的有效性及安全性研究

阅读量：11288
DOI：10.12419/j.issn.1000-4432.2023.03.04
发布日期：2023-03-28
作者：
孙明明 ,周欢粉 ,赵杰 ,张磊 ,张媛 ,宋宏鲁 ,白文浩 ,徐歆桐 ,张倩 ,梁乾惠 ,王学敏 ,魏世辉 ,徐全刚
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关键词

视神经脊髓炎谱系疾病
水通道蛋白4
利妥昔单抗
复发

摘要

目的：探讨小剂量利妥昔单抗(rituximab, RTX)预防视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)复发的有效性和安全性。方法：采用前瞻性自身对照试验，选取2020年7月至2021年4月临床确诊为NMOSD的38例患者进行研究，给予小剂量RTX治疗。所有患者均进行病史采集、眼科检查和血清学指标检测，记录NMOSD年复发率(ARR)、最佳矫正视力(BCVA)、合并自身抗体情况和追加治疗的情况。视力检查采用Snellen视力表进行，并将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。随访至少12个月（17.29±2.2）个月，以末次随访为疗效判定时间点，比较治疗前后ARR、BCVA；分析复发与发病年龄、是否合并自身免疫抗体阳性和患自身免疫性疾病的关系。记录不良反应的发生率和追加治疗的时间。结果：共38例患者61眼纳入研究。其中男性4例，女性34例。发病年龄12~60岁，中位发病年龄23 (18~29.3)岁。病程10.0~265个月，中位病程65 (48.3~101.0)个月。治疗前logMAR矫正视力(1.15±0.13)，治疗后logMAR矫正视力(1.54±0.39)，比较差异无统计学意义(t=1.120，P=0.267)。治疗前ARR(1.50±0.86)次/年，治疗后ARR降低为(0.12±0.07)次/年，比较差异有统计学意义(t=8.304，P<0.001)。追加治疗时间为(6.4±2.3)月。随访期间3例患者复发，复发次数为 5次。 复发者与未复发者的发病年龄、合并免疫抗体阳性比例、合并自身免疫性疾病比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。38例患者中，出现输注不良反应7例，给予减慢RTX滴速及加用地塞米松5 mg治疗后均缓解，随访期间未见其他明显不良反应。结论：小剂量RTX可以有效清除B淋巴细胞，预防NMOSD复发，且安全性较好。

全文

视神经脊髓炎谱系疾病((neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)是一种由水通道蛋白4(aquaporin 4, AQP4)-IgG介导、补体和细胞因子共同参与的中枢神经系统(Central nervous system, CNS)自身免疫性疾病，主要累及视神经、脊髓和延髓，也可累及丘脑和下丘脑等[1]。其发病率为(0.37~4.40)/100 000，亚洲人群高于西方人群[2-4]，女性高于男性，首次发病多见于青壮年，中位发病年龄约为39岁[5]。NMOSD复发率和病残率均较高，如不使用药物预防病情复发，约60%患者于1年内复发，90%患者于3年内复发，患者可出现严重的视力下降和进行性的神经功能障碍[6-9]。因此，NMOSD缓解期最关键的管理策略是预防疾病复发。
利妥昔单抗(RTX)是针对B淋巴细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，主要通过抗体介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用清除B淋巴细胞[10]。研究表明，NMOSD是B淋巴细胞介导的以体液免疫为主的自身免疫性疾病[11]。近年来RTX已逐渐应用于预防NMOSD的复发[12-14]，成为NMOSD缓解期的一线治疗[15-16]。研究报道RTX可显著降低约90%患者的年复发率(ARR)，改善残障程度，缩短脊髓病变长度，且安全性较好[17-22]。既往研究中RTX的治疗方案是以淋巴瘤患者使用RTX为基础的：即375 mg/m2，每周1次，连续4周或1000 mg输注2次，间隔2周。NMOSD患者如此给药不仅成本高，且超说明书用药，会带来严重的不良反应。近年来一些学者致利于研究小剂量RTX对NMOSD的预防作用[23]，结果有效。本团队前期研究表明小剂量RTX能够有效清除B淋巴细胞，降低AQP4-抗体(aquaporin 4 antibody, AQP4-Ab)水平，有效预防NMOSD复发，且未见严重不良反应[24-26]。
本研究中首次使用国产小剂量RTX预防NMOSD病情复发，改良既往用药方案，旨在评估长期应用国产小剂量RTX预防NMOSD患者复发的有效性和安全性。现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究经解放军总医院伦理委员会审查批准，项目批准号：S2019-162-01，研究过程遵循赫尔辛基宣言。选取2020年7月—2021年4月在解放军总医院神经眼科治疗的NMOSD患者。NMOSD诊断标准：(1)至少以下１项核心临床特征：视神经炎；急性脊髓炎；延髓最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；其他脑干综合征；症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD特征性间脑病变；大脑综合征伴有NMOSD特征性大脑病变。(2)用可靠的方法检测AQP4-IgG阳性(推荐细胞转染免疫荧光法(cell-based assays, CBA)法)。(3)排除其他诊断。排除有以下情况者：1)合并葡萄膜炎、青光眼、视网膜疾病、高度近视等其他任何眼科疾病；2)合并结核、肝炎等慢性感染性疾病；3)合并其他神经精神疾病；4)已怀孕或备孕者；5)长期使用其他免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。所有患者由本人或授权委托人签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者在治疗前进行病史采集、眼科检查和血清学检查，计算NMOSD的ARR。眼科检查包括：裸眼视力(VA)、最佳矫正视力(BCVA)、间接检眼镜检查。视力检查采用Snellen视力表进行，并将结果转换为最小分辨角对数(logarithm of minimal angle resolution, logMAR)视力记录。检验项目包括：CBA法或酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法检测血清或脑脊液中AQP4-Ab阳性[27]、自身免疫抗体、B淋巴细胞百分比等。
NMOSD急性期治疗：甲泼尼龙静脉滴注1000 mg/d连用3~5 d，然后以500 mg/d连用3 d，再以250 mg/d连用3 d，改为口服糖皮质激素序贯减量，1个月后接受RTX治疗。
RTX治疗方案：前两年每年完成1次诱导治疗：即RTX 200 mg/次，以50 mg/h速度静脉滴注，每2周1次，连用2次。RTX静脉滴注前30 min，肌内注射苯海拉明20 mg，口服洛索洛芬钠或对乙酰氨基酚0.3g(1片)以预防输注反应。用药后每月监测外周血B淋巴细胞百分比，若≥0.01，再次给予静脉滴注RTX 200 mg。根据B淋巴细胞再生速率制定维持治疗方案。治疗期间如患者出现复发则按照急性期标准方案治疗。
至少每3个月随访1次，连续两次随访失败视为脱落。每次随访记录患者治疗后B淋巴细胞百分比、不良反应、是否复发、复发的具体情况等，计算治疗后的ARR。以末次随访为疗效判定时间点，对比分析治疗前后患者的BCVA、ARR及B淋巴细胞清除速率。

1.3 统计学处理

采用SPSS21.0统计学软件进行统计分析。正态分布的连续数值变量用x±s表示，非正态分布的连续数值变量用中位数(上、下四分位数)描述，分类变量用例数及比例进行描述。在研究分组数据的比较中，对于符合正态分布的连续数值变量使用独立样本的t检验，不符合正态分布的连续数值变量使用Mann Whitney U检验；对于分类变量及比例使用四格表x2检验，当四格表中的样本量太小而无法应用x2检验时采用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共38例(61眼)纳入本项研究，女性患者占89.5%。患者发病年龄为12~60岁，年龄23 (18.0~29.3)岁；接受治疗时年龄为13~65岁年龄32(26.8,36.0)岁。首次发作表现为视神经炎(opticneuritis, ON)的31例，ON合并脊髓炎的10例，观察期内末次发作表现为ON的34例。病程10~265个月。共6例(15.8%)患者合并自身免疫性疾病，包括3例桥本甲状腺炎、2例干燥综合征(SS)、1例SS合并抗心磷脂抗体综合征。 18例(47.4%)患者合并自身免疫抗体阳性，其中合并2种以上自身免疫抗体阳性10例，具体包括抗核抗体(ANA)、抗甲状腺球蛋白抗体(ATG)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO)、抗干燥综合征A(SSA)抗体、抗干燥综合征B(SSB)抗体、抗β2糖蛋白I抗体(A-β2-GPI)、抗心磷脂抗体(ACL)等。表1总结了NMOSD患者的人口学和临床特点。

表 1 38 例 NMOSD 患者的人口学和临床表现
Table 1 The demography and clinical manifestations of 38 NMOSD patients.

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续表

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所有患者随访(17.29±2.2)个月。随访期间共观察到3例患者5次复发。1例复发患者合并抗核抗体阳性(1∶100)，抗甲状腺球蛋白抗体200.3 IU/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体166.1 IU/mL。复发者与未复发者的发病年龄(U=23.5)、合并免疫抗体阳性比例(Z=0.41)、患自身免疫性疾病比例(Z=0.78)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表 2 RTX 治疗后复发和未复发患者临床特点比较
Table 2 Comparison of clinical characteristics of patients with and without recurrence after RTX treatment

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续表

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    治疗前所有患者logMAR矫正视力0~3.0，平均logMAR矫正视力1.15 ± 0.13；治疗后患者logMAR矫正视力0~3.00，平均logMAR矫正视力1.54 ± 0.39。治疗前ARR(1.50±0.86)次/年，1.3(0.8-2.0)；治疗后无复发率为92.1%(35/38)，平均ARR(0.12±0.07)次/年。治疗前后比较，平均BCVA比较差异无统计学意义(t=1.12，P=0.27)；ARR显著降低，差异有统计学意义(t=8.304， P<0.001)。
9例患者根据既往B淋巴细胞增长速度每6个月接受一次利妥昔单抗治疗。29例患者规律监测B淋巴细胞，用药前B淋巴细胞中位数为20.0%，用药后为0.15(0.18±0.39)%，比较差异有统计学意义(p<0.001)。其中25例(86.2%)患者用药后B淋巴细胞百分比低于1%。随访过程中，38例患者共追加44次治疗，其中追加1次治疗22例、2次治疗15例、3次治疗7例、追加时间1~12个月，平均追加时间(6.4±2.3)月，6个月追加治疗患者占比最高，22.7%~28.7%。
38例患者中，出现输注反应7例。3例表现为咽部发红，发干、发痒；1例患者用药后出现发热，体温37.3 ℃；1例患者面颈部红肿、耳朵痒；1例患者头皮痒；1例患者出现水肿。对于出现不良反应者，给予减慢RTX滴速后好转，再次用药前加用地塞米松5mg未再出现不良反应。随访发现1例患者容易出现过敏症状，1例患者自诉容易疲乏。其他患者在用药过程中及用药后均无不适主诉。

3 讨论

本研究共纳入符合2015年NMOSD诊断标准[28]的38例患者，利用CBA法检测血清AQP4-Ab均为阳性。本次观察组患者发病平均年龄为23 (18~29.3)岁，较其他研究报道年轻，且多数为女性患者(89.5%)。这个结果并不代表NMOSD患者的流行病学特点，本研究中多次发病和双眼受累患者的比例与之前NMOSD续表研究一致[9]。
本研究发现患者接受小剂量RTX治疗1年后ARR明显下降，92.1%患者无复发。本研究严格选取AQP4抗体阳性的NMOSD患者纳入研究，相比其他研究更有利的证实小剂量RTX预防NMOSD有效。原因分析如下：首先，其他研究选取视神经脊髓炎(NMO)或长节段脊髓炎的患者进行研究，扩展残疾状态量表评分(Expanded Disability Status Scale, EDSS)分数高，更易判断临床有效。EDSS是评估NMOSD的经典方法，但本研究中患者均以ON为主，统计了视力的恢复情况。因此本研究未选取EDSS作为评价治疗。其次，一些研究中纳入了AQP4抗体阴性的患者进行研究，或包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)抗体，并不能完全反应RTX对AQP4抗体阳性NMOSD复发的预防作用。最后，一些研究选取难治性NMOSD进行研究，而本研究纳入的病例在接受RTX治疗前并未选择其他免疫抑制剂治疗，本研究结果证实小剂量RTX对于预防NMOSD复发有效。
一项纳入平均随访时间27.5个月的438例NMOSD患者的荟萃分析表明，94.2%的患者沿用了治疗非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma, NHL)的用药方案，虽ARR平均下降0.79次/年，但其中10.3%的患者发生输注反应，9.1%的患者有继发感染，4.6%的患者有长期严重的白细胞减少，0.5%的患者被确诊为可逆性后部脑病综合征，1.6%的患者死亡[29]，提示沿用NHL的用药剂量治疗NMOSD有效，但不良反应较多。本研究中使用改良的用药方案，38例患者共观察到7例不良反应，调整滴速或预防性使用地塞米松后症状完全缓解，说明小剂量RTX安全性更高。
以往研究中很少关注B淋巴细胞的再生速率，本团队既往研究中发现B细胞再生速率约为5.2个月[24]。Greenberg等[30]比较了不同剂量的RTX清除B淋巴细胞后(CD19+ <2%)其再生时间，发现单次给药1000 mg的维持时间(平均6.1个月)明显长于100 mg (平均3.3个月)。本研究通过对患者进行1年以上的随访发现，患者的平均追加RTX治疗时间为6个月。笔者推测，小剂量RTX清除B淋巴细胞的作用时间至少维持6个月，可见在治疗NMOSD中，200 mg RTX作用明显，可以显著降低患者经济负担。但部分患者接受1次RTX治疗后病情稳定，同时由于近年疫情的原因，限制了部分患者的复查，因此该数据的获得尚需在后续的研究中继续观察。本研究对于1例B淋巴细胞快速回升的复发患者，调整为500 mg利妥昔单抗治疗，B淋巴细胞亚群随访控制在1%以下，随访1年未复发。
本研究首次使用小剂量RTX预防NMOSD患者复发，有以下不足：1)本研究并未能在全部患者规律监测B淋巴细胞亚群，利妥昔单抗追加治疗分两种情况，部分患者在B淋巴细胞亚群大于1%追加治疗，个别患者规律性6个月注射在疫情期间是可以选择的方案。2)临床中可见个别患者B淋巴细胞为0，但仍然复发，因此提示疾病复发与多种因素相关，比如脑脊液中AQP4含量，因此后续研究中应监测多种指标。
综上所述，小剂量RTX预防NMOSD复发效果显著，安全性较高。由于NMOSD复发与多种因素相关，因此制定用药方案时应考虑患者的个体化差异，结合AQP 4抗体滴度、B淋巴细胞百分比等多种因素具体分析。

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基金

1、中国博士后科学基金(2019M653944)。
This work was supported by China Postdoctoral Science Foundation(2019M653944).

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