高效液相色谱法测定曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质

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DOI：10.12419/24091902

发布日期：2025-06-23

作者：

李裕军 ,陈婕婷

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关键词

高效液相色谱法

曲伏噻吗

滴眼液

曲伏前列素

有关物质

摘要

目的：建立高效液相色谱法（high-performance liquid chromatography，HPLC）测定曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质。方法：采用Agilent SB-C18色谱柱（50 mm×2.1 mm，2.7 μm）；以磷酸溶液（取磷酸2.0 mL，加水稀释并定容至1 000 mL，用氢氧化钠溶液调节pH至3.0）为流动相A，乙腈为流动相B，洗脱梯度；流速为每分钟3.0 mL；柱温为30 ℃；检测波长为220 nm；进样体积100 μL。结果：在该色谱条件下，曲伏前列素与各杂质均可良好分离；在酸、碱、氧化、高温和强光破坏条件下，曲伏前列素峰纯度合格，物料守恒。曲伏前列素、5,6-反式曲伏前列素和15-酮曲伏前列素分别在0.041~3.245 μg/mL（r=1.000 0）、0.040~3.229 μg/mL（r=1.000 0）、0.039~3.088 μg/mL（r=0.999 9）范围内线性关系良好，其最低检测限分别为0.020、0.020和0.020 μg/mL；6份样品中5,6-反式曲伏前列素的含量相对标准偏差（relative standard deviatio，RSD）为0.2% (n=6)，15-酮曲伏前列素的含量RSD为0.3% (n=6)，重复性良好；对照品溶液和供试品溶液在室温条件下放置100h稳定，5,6-反式曲伏前列素的平均回收率为95.2%，相对标准偏差RSD为0.5% (n=9)，15-酮曲伏前列素的平均回收率为92.7%，RSD为1.2% (n=9)该方法重现性好。结论：本方法简便、快速、准确。适用于检测曲伏噻吗滴眼液中的曲伏前列素有关物质。

全文

文章亮点

1. 关键发现

· 笔者参考美国药典曲伏前列素质量标准中杂质A检查项色谱条件，优化了色谱柱、进样体积和洗脱程序，并通过分析方法验证，证明该方法可以用于检验曲伏噻吗滴眼液的曲伏前列素有关物质。

2. 已知与发现

· 目前文献道的曲伏前列素有关物质检验多采用高效液相色谱法，样品分析长达3小时。笔者参考药典中的方法，建立了一种新的曲伏前列素有关物质检验方法。

3. 意义与改变

· 意义：该方法降低了曲伏噻吗滴眼液曲伏前列素有关物质的检验成本和检测时长，提高了检验效率。

· 改变：相对于美国药典和文献的方法，笔者优化了方法中的色谱柱、流动相、洗脱程序和流速。

青光眼主要特征为视神经损害和视野缺损，是致盲率极高的眼病^[1-4]。治疗手段主要通过药物控制眼压，预防和延缓病情发展进程^[5-6]，在临床治疗中，单一药物的治疗常常难以达到理想的效果，因此，青光眼一般采用联合用药^[7-9]。

曲伏噻吗滴眼液中的活性成分为曲伏前列素和马来酸噻吗洛尔，曲伏前列素作用机制主要增加房水在葡萄膜巩膜的外流通道，促进房水排出从而降低眼内压，马来酸噻吗洛尔可抑制房水生成，故联用这两种药物可更好地降低眼压，与单一药物治疗相比，更能显著降低青光眼患者的眼压，其不良反应发生率与单一药物无明显差异，减少了用药次数，患者的依从性更好^[10-17]。目前，国内所用的曲伏噻吗滴眼液均是原研进口的苏力坦，规格为2.5 mL:曲伏前列素0.1 mg和马来酸噻吗洛尔12.5 mg（以噻吗洛尔计）。在各国药典中，仅美国药典43版[United States Pharmacopoeia (43)，USP43]中曲伏前列素原料和滴眼液的质量标准有收载曲伏前列素有关物质项^[18]。此外，在各网站的文献检索中，国内外有关曲伏噻吗滴眼液曲伏前列素有关物质的质量控制方面鲜有报道^[19-21]。因此，笔者参考美国药典，进一步优化了方法参数，建立了曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质的分析方法。

1 材料与方法

1.1 仪器

高效液相色谱仪（Waters Arc，包括四元泵、自动进样器、柱温箱、光电二极管阵列检测器等）；BT-125D型电子天平（德国Sartorius公司)。

1.2 试剂与样品

曲伏前列素对照品（USP，批号为R078A0，质量浓度为0.507 mg/mL），5,6-反式曲伏前列素对照品（TRC，批号为7-VHP-95-2，质量百分比为96.28%），15-酮曲伏前列素（TRC，批号：3-JPD-149-2，质量百分比为94.91%），曲伏噻吗滴眼液[规格：2.5 mL∶曲伏前列素0.1 mg和马来酸噻吗洛尔12.5 mg（以噻吗洛尔计），批号为22110901、22111101、22111102，中山大学中山眼科中心]，曲伏前列素空白辅料滴眼液（批号为220824，中山大学中山眼科中心），乙腈为色谱纯，磷酸和氢氧化钠为分析纯，水为注射用水。

1.3 检测方法

1.3.1 色谱条件
采用Agilent SB-C18色谱柱（50 mm×2.1 mm，2.7 μm）；以磷酸溶液（取磷酸2.0 mL，加水稀释并定容至1 000 mL，用氢氧化钠溶液调节pH至3.0）为流动相A，乙腈为流动相B，按表1进行梯度洗脱；流速为每分钟3.0 mL；柱温为30 ℃；检测波长为220 nm；进样体积100 μL。

表 1 流动相洗脱梯度

Table 1 Elution gradient of mobile phase

时间/min	流动相A/%	流动相B/%
0	60	40
45	60	40
46	93	7
55	93	7
56	60	40
60	60	40

1.3.2 溶液的制备

溶剂为乙腈-水（3∶7）。以曲伏前列素空白辅料滴眼液为阴性供试品溶液，曲伏噻吗滴眼液为供试品溶液。精密量取曲伏前列素对照品（0.507 mg/mL）适量，用溶剂定量稀释制成含曲伏前列素40.56 μg/mL的系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液适量，用溶剂定量稀释制成含曲伏前列素0.406 μg/mL的对照品溶液。精密称取5,6-反式曲伏前列素对照品10.48 mg，用乙腈-水（1∶1）混合溶液定量稀释制成约含200 μg/mL的5,6-反式曲伏前列素对照品储备液。精密量取5,6-反式曲伏前列素对照品储备液适量，用溶剂定量稀释制成约含2 μg/mL5,6-反式曲伏前列素对照品溶液。精密称取15-酮曲伏前列素对照品25.42 mg，用乙腈-水（1∶1）混合溶液定量稀释制成约含250 μg/mL的15-酮曲伏前列素对照品储备液A。精密量取15-酮曲伏前列素对照品储备液A适量，用溶剂定量稀释制成约含4 μg/mL的15-酮曲伏前列素对照品储备液B。精密量取15-酮曲伏前列素对照品储备液B适量，用溶剂定量稀释制成约含0.4 μg/mL的15-酮曲伏前列素对照品溶液。

1.3.3 验证内容

1.3.3.1 系统适用性试验

取系统适用性溶液进样，记录色谱图。

1.3.3.2 专属性试验

按“1.3.1”项下色谱条件，取曲伏前列素对照品溶液、5,6-反式曲伏前列素对照品溶液、15-酮曲伏前列素对照品溶液、供试品溶液和阴性供试品溶液进样，记录色谱图。

1.3.3.3 强制降解试验

取曲伏噻吗滴眼液和曲伏前列素空白辅料滴眼液各8 mL，各6份，分置10 mL量瓶中，分别进行未破坏；酸破坏（用2 mol/L盐酸溶液1 mL反应2 h后，加2 mol/L氢氧化钠溶液1 mL中和）；碱破坏（用2 mol/L氢氧化钠溶液1 mL反应2 h后，加2 mol/L盐酸溶液1 mL中和）；氧化破坏（用30%过氧化氢2 mL室温反应1 h，置60 ℃水浴10 min，放冷）；高温破坏（90 ℃水浴加热5 h）；光照破坏（在照度为4500 lx的条件下照射36 h），破坏后的溶液均用水定容。按“1.3.1”项下色谱条件进样，记录色谱图。

1.3.3.4 检测限与定量限

取曲伏前列素对照品溶液、5,6-反式曲伏前列素对照品溶液、15-酮曲伏前列素对照品溶液用溶剂定量稀释，按“1.3.1”项下条件进样，定量限溶液各峰信噪比≥10，检测限溶液各峰信噪比≥3。

1.3.3.5 线性与范围

线性与范围溶液浓度的选择需覆盖定量限和准确度试验的质量浓度范围，因此笔者选择线性范围最低质量浓度为定量限，最高质量浓度高于120%限度。

精密量取曲伏前列素对照品适量，用溶剂定量稀释制成40.56 μg/mL的对照品储备液，精密量取对照品储备液适量，分别用溶剂定量稀释制成含曲伏前列素0.041、0.406、0.811、1.622、2.434和3.245 μg/mL的质量浓度溶液。按“1.3.1”项下条件进样，记录色谱图。

取5,6-反式曲伏前列素对照品和15-酮曲伏前列素对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成含5,6-反式曲伏前列素4.036 μg/mL和15-酮曲伏前列素3.860 μg/mL的混合对照品储备液，精密量取混合对照品储备液适量，用溶剂定量稀释制成分别含5,6-反式曲伏前列素0.040、0.404、0.807、1.614、2.422、3.229 μg/mL与15-酮曲伏前列素0.039、0.386、0.772、1.544、2.316、3.088 μg/mL的系列浓度溶液。按“1.3.1”项下条件进样，记录色谱图。

1.3.3.6 重复性

取供试品溶液，按“1.3.1”项下色谱条件连续进样6次，测定峰面积并记录色谱图。

1.3.3.7准确度试验

分别精密量取5,6-反式曲伏前列素对照品储备液和15-酮曲伏前列素对照品备液A适量，用溶剂定量稀释制成含5,6-反式曲伏前列素20.18 μg/mL 15-酮曲伏前列素3.860 μg/mL的准确度储备液。分别精密量取上述溶液0.64、0.8、0.96 mL各3份，各置10 mL量瓶中，加入供试品溶液8 mL，用水稀释至刻度，摇匀。即得80%、100%、120%回收率的供试品溶液。取未破坏供试品溶液和回收率供试品溶液，按“1.3.1”项下条件进样，记录峰面积，计算样品中5,6-反式曲伏前列素和15-酮曲伏前列素的回收率。

1.3.3.8 溶液稳定性

分别取曲伏前列素对照品溶液、5,6-反式曲伏前列素对照品溶液、15-酮曲伏前列素对照品溶液、供试品溶液，在室温放置100h内定时取样进样，测定各对照品溶液主峰面积和供试品溶液杂质含量，记录色谱图。

1.3.3.9 耐用性试验

分别取曲伏前列素对照品溶液和供试品溶液在柱温为30 ℃±5℃、流速（3.0±0.5）mL/min条件、流动相pH 3.0±0.3和不同批号色谱柱，其他按“1.3.1”项下条件进样，计算曲伏前列素各杂质检出量。

1.3.3.10 样品曲伏前列素有关物质测定

取3批样品按“2.2”项下制备供试品溶液，取曲伏前列素对照品溶液和供试品溶液按“1.3.1”项下方法检测，记录色谱图，以加校正因子的主成分外标法计算曲伏前列素有关物质含量。

2 结果

2.1系统适用性

系统适用性溶液色谱图见图1，曲伏前列素峰保留时间为13.881 min，5,6-反式曲伏前列素峰保留时间为15.552 min，相对保留时间分别为1.0和1.1，曲伏前列素峰理论板数为4587，拖尾因子为1.4，曲伏前列素及5,6-反式曲伏前列素分离度为2.1，大于1.5，符合要求。

图 1 系统适用性色谱图

Figure 1 System suitability chromatograms

表 2 系统适用性结果

Table 2 Results of system suitability

组分	保留时间/min	相对保留时间	分离度	理论板数	拖尾因子
曲伏前列素	13.881	1.0	/	4587	1.4
5,6-反式曲伏前列素	15.552	1.1	2.1	6417	1.1

2.2专属性试验

供试品溶液主峰与曲伏前列素对照品溶液中主峰的保留时间一致，与相邻峰分离度大于1.5。空白辅料溶液不干扰曲伏前列素有关物质的测定，专属性良好。图谱见图2。

图 2 专属性色谱图

Figure 2 Specialized chromatogram

2.3 强制降解试验

曲伏前列素峰与相邻峰分离度能有效分离，阴性样品不干扰曲伏前列素杂质检测，辅料在各破坏条件下，均未产生杂质，供试品溶液在酸和高温破坏条件下，未产生杂质，碱、氧化和光照破坏分别产生未知杂质1、6、2个，曲伏前列素峰纯度角度均小于纯度阈值，峰纯度合格。物料平衡在95.6%~99.4%之间，物料守恒如表3所示。

表 3 强制降解试验结果

Table 3 Results of forced degradation test

名称	未破坏	酸破坏	碱破坏	氧化破坏	高温破坏	光照破坏
曲伏前列素峰纯度角度	0.181	0.141	0.174	0.165	0.155	0.152
曲伏前列素峰纯度阈值	0.217	0.217	0.217	0.215	0.211	0.210
主峰与相邻杂质峰分离度	2.1	1.9	1.8	1.7	1.5	1.6
5,6-反式曲伏前列素/%	1.7	1.5	1.3	1.1	1.1	1.2
15-酮曲伏前列素/%	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出
未知杂质总和/%	未检出	未检出	0.4	4.9	未检出	0.3
杂质个数	1	1	2	7	1	3
杂质总量/%	1.7	1.5	1.7	6.0	1.1	1.5
物料平衡/%	/	99.4	95.6	98.0	98.7	97.9

2.4 检测限与定量限

曲伏前列素、5,6-反式曲伏前列素和15-酮曲伏前列素的检测限和定量限结果如表4所示。

表 4 检测限和定量限结果

Table 4 Results of etection limit and quantification limit

名称	检测限		定量限
名称	信噪比	质量浓度/（μg/mL）	信噪比	质量浓度/（μg/mL）
曲伏前列素	5	0.020	23	0.041
5,6-反式曲伏前列素	5	0.020	19	0.040
15-酮曲伏前列素	5	0.020	24	0.039

2.5 线性与范围

曲伏前列素线性：以曲伏前列素浓度（C）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标制作标准曲线图，结果如表5所示。

表 5 曲伏前列素线性与范围

Table 5 The linear and range of Travoprost

项目	溶液号
项目	1	2	3	4	5	6
质量浓度/（μg/mL）	0.041	0.406	0.811	1.622	2.434	3.245
峰面积（A）	10 907	91 310	160 343	315 385	475 727	636 094

伏前列素在0.041~3.245 μg/mL范围内，线性关系良好，线性回归方程为A=193 596C+5 463.2，r = 1.0000，残差平方和为41 788 110.685。
5, 6-反式曲伏前列素线性：以5, 6-反式曲伏前列素(C)为纵坐标，峰面积(A)为横坐标制作标准曲线图，结果如表6所示。

表 6 5, 6- 反式曲伏前列素线性与范围

Table 6 The linear and range of 5, 6-trans-Travoprost

溶液号	1	2	3	4	5	6
质量浓度/（μg/mL）	0.040	0.404	0.807	1.614	2.422	3.229
峰面积（A）	7 839	78 224	150 512	301 848	449 962	602 124

5, 6-反式曲伏前列素在0.040~3.229 μg/mL范围内，线性关系良好，线性回归方程为A=185 820C+1344.0，r=1.000 0，残差平方和为7 778 347.106。
15-酮曲伏前列素线性：以15-酮曲伏前列素(C)为纵坐标，峰面积(A)为横坐标制作标准曲线图，结果如表7所示。

表 7 15- 酮曲伏前列素线性与范围

Table 7 The linear and range of 15-Keto-Travoprost

溶液号	1	2	3	4	5	6
质量浓度/（μg/mL）	0.039	0.386	0.772	1.544	2.316	3.088
峰面积（A）	9 327	104 560	211 499	421 197	630 768	850 387

15-酮曲伏前列素在0.039~3.088 μg/mL范围内，线性关系良好，线性回归方程为A=274 914C-1 905.8，r=0.999 9，残差平方和为31 111 956.262。
因此，5, 6-反式曲伏前列素校正因子为1.05，15-酮曲伏前列素校正因子为0.71。

2.6 重复性

按加校正因子的主成分外标法计算，6份供试品溶液中5,6-反式曲伏前列素平均含量为8.39%，RSD为0.2%（n=6）；15-酮曲伏前列素平均含量为1.19%，RSD为1.1%（n=6）；未知杂质均未检出；总杂质平均含量为9.59%，RSD为0.3%（n=6），重复性良好。

2.7 准确度试验

5,6-反式曲伏前列素的平均回收率为95.2%，RSD为0.5%（n=9）。结果如表8所示。

表 8 5,6- 反式曲伏前列素回收率实验结果

Table 8 Results of adding 5,6-trans-Travoprost recovery

样品	测得量/μg	加入量/μg	回收率/%	平均回收率/%	RSD/%
1	12.23	12.92	94.7	95.2	0.5
2	12.30	12.92	95.2
3	12.26	12.92	94.9
4	15.51	16.14	96.1
5	15.46	16.14	95.8
6	15.41	16.14	95.5
7	18.41	19.37	95.0
8	18.41	19.37	95.0
9	18.39	19.37	94.9

15-酮曲伏前列素的平均回收率为92.7%，RSD为1.2%(n=9)。结果如表9所示。

表 9 15- 酮曲伏前列素加样回收率实验结果

Table 9 Results of adding 15-Keto-Travoprost recovery

样品	测得量/μg	加入量/μg	回收率/%	平均回收率/%	RSD/%
1	2.32	2.47	93.9	92.7	1.2
2	2.29	2.47	92.7
3	2.27	2.47	91.9
4	2.85	3.09	92.2
5	2.90	3.09	93.9
6	2.81	3.09	90.9
7	3.47	3.71	93.5
8	3.48	3.71	93.8
9	3.40	3.71	91.6

在80%、100%、120%三个浓度水平下，5,6-反式曲伏前列素和15-酮曲伏前列素的回收率均在90.9% ~96.1%之间，回收率RSD均小于6.0%，该方法准确度良好。

2.8 溶液稳定性

曲伏前列素对照品溶液、5,6-反式曲伏前列素对照品溶液、15-酮曲伏前列素对照品溶液在室温放置0、13、27、100 h的主峰面积RSD分别为1.4%、1.6%和1.9%，供试品溶液中5,6-反式曲伏前列素和总杂质检出量RSD均为2.8%，15-酮曲伏前列素和未知杂质均未检出，未新增杂质峰。因此，对照品溶液和供试品溶液在室温条件下放置100h稳定。

2.9耐用性试验

在柱温为30 ℃±5℃、流速（3.0±0.5）mL/min-1、流动相pH 3.0±0.3和不同批号色谱柱条件下，该方法对曲伏前列素有关物质测定结果影响较小，如表10所示。

表 10 耐用性试验结果

Table 10 Results of durability test

组别	变化条件	5,6-反式曲伏前列素/%	15-酮曲伏前列素/%	其他最大单个杂质/%	总杂质/%
柱温/℃	25	1.63	未检出	未检出	1.63
	30	1.64	未检出	未检出	1.64
	35	1.62	未检出	未检出	1.62
流速/（mL/min）	2.5	1.66	未检出	未检出	1.66
	3.0	1.64	未检出	未检出	1.64
	3.5	1.62	未检出	未检出	1.62
流动相pH	2.7	1.67	未检出	未检出	1.67
	3.0	1.64	未检出	未检出	1.64
	3.3	1.67	未检出	未检出	1.67
色谱柱批号	B23131	1.64	未检出	未检出	1.64
色谱柱批号	B22782	1.63	未检出	未检出	1.63

2.10 样品含量测定

以加校正因子的主成分外标法计算各杂质含量，5,6-反式曲伏前列素不得过曲伏前列素标示量的5.0%；15-酮曲伏前列素不得过曲伏前列素标示量的1.0%；曲伏前列素有关物质总量不得过曲伏前列素标示量的6.0%。检测结果符合标准规定，如表11所示。

表 11 三批曲伏噻吗滴眼液的曲伏前列素有关物质结果

Table 11 Results of related substances in three batches of Trivoxetine eye drops

批号	5,6-反式曲伏前列素/%	15-酮曲伏前列素/%	其他最大单个杂质/%	曲伏前列素总杂质/%
22110901	1.74	未检出	未检出	1.74
22111101	1.69	未检出	未检出	1.69
22111102	1.72	未检出	未检出	1.72

3 讨论

曲伏噻吗滴眼液为抗青光眼用药，是曲伏前列素和马来酸噻吗洛尔的复方制剂，其降眼压作用比单方制剂作用效果更显著，质量稳定性与单方制剂相当。

笔者所建立的曲伏噻吗滴眼液曲伏前列素有关物质分析方法与美国药典USP43版曲伏前列素质量标准中有关物质项及费路华等的《高效液相色谱法测定曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质含量》的有关物质分析方法对比如表12所示。

目前曲伏前列素有关物质的测定方法多为高效液相色谱法，对比美国药典和其他文献中的方法，笔者建立的方法运行时间较短，其他文献中单个样品运行时间为180 min，笔者所开发的方法运行时间仅为60 min，将曲伏噻吗滴眼液曲伏前列素有关物质检验时间缩短67%。同时，该方法操作简捷，仅需配制对照品溶液，样品溶液无需配制，直接进样，减少实验影响因素，增强了实验结果的可靠性和稳定性，进一步缩短了检验时间。

此外，曲伏前列素杂质对照品的价格昂贵，方法中采用加校正因子的主成分外标法仅需一种对照品，无需杂质对照品，极大程度地降低了检验成本。

综上所述，经过对专属性、线性与范围等方法学研究和3批样品的杂质测定，确定本方法测定方法曲伏前列素有关物质的准确可靠^[22-27]，保证了曲伏噻吗滴眼液的质量稳定。

表 12 分析方法对比

Table 12 Comparison of analysis methods

新建标准

USP43标准

《高效液相色谱法测定曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质含量》中方法

分析方法

高效液相色谱法

色谱柱

Agilent SB-C18色谱柱（50 mm×2.1 mm，2.7 mm）

150 mm×4.6 mm，5 mm，packing L1

Phenomenex LUNA 苯基己基色谱柱(3.0 mm×150 mm, 3 μm)

流动相

以磷酸溶液（取磷酸2.0 mL，加水稀释并定容至1 000 mL，用氢氧化钠试液调节pH至3.0）为流动相A，乙腈为流动相B

缓冲盐溶液（2.18 mg/mL-辛烷磺酸钠水溶液，用磷酸调节pH值至3.5）-乙腈（33：17）

流动相A为20 mmol/L庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调pH值至2.5),流动相B为甲醇，流动相C为乙腈

洗脱程序

时间/min	流动相A/%	流动相B/%
0	60	40
45	60	40
46	93	7
55	93	7
56	60	40
60	60	40

等度洗脱

时间/min	流动相A/%	流动相B/%	流动相B/%
0	67	8	25
20	67	8	25
40	60	8	32
160	60	8	32
161	67	8	25
180	67	8	25

流速/（mL/min）

3.0

2.0

0.5

柱温/℃

检测波长/nm

220

进样体积/μL

100

系统适用性要求

理论板数按曲伏前列素峰计算不低于1 500，拖尾因子不大于2.0，曲伏前列素峰与5，6-反式曲伏前列素峰的相对保留时间分别为1.0和1.1，其分离度应大于1.5

曲伏前列素峰峰面积RSD不大于2.0%，曲伏前列素峰与5，6-反式曲伏前列素峰的相对保留时间分别为1.0和1.1，其分离度应大于1.5

曲伏前列素及各杂质均能有效分析，分离度均大于1.5

对照品溶液/（μg/mL）

0.4

供试品溶液/（μg/mL）

声明

在论文撰写中无使用生成式人工智能。论文撰写中的所有内容均由作者独立完成，并对出版物的真实性和准确性承担全部责任。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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陈婕婷;李裕军;翁少敏,高效液相色谱法测定曲伏前列素滴眼液中曲伏前列素含量李裕军;陈婕婷;胡缨贤;马淑媚;王延东,高效液相色谱法同时测定盐酸丁卡因滴眼液中盐酸丁卡因和羟苯乙酯的含量杨楠;郝更生,角膜疾病患者使用无防腐剂奥布卡因滴眼液的安全性与有效性研究：一项前瞻性单臂临床试验