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血管内皮生长因子中和蛋白治疗NVAMD：脉络膜新生血管消退先于黄斑萎缩

阅读量：297
DOI：10.12419/25070310
发布日期：2025-09-28
作者：
Saleema Kherani ,Roomasa Channa ,Adrienne W. Scott ,James T. Handa ,Akrit Sodhi ,Adam S. Wenick ,Ingrid Zimmer-Galler ,Sharon D. Solomon ,Peter Gehlbach ,Mira M. Sachdeva ,Becky S. Sama ,Anam Akhlaq ,Olukemi Adeyemo ,Mustafa Iftikhar ,Peter A. Campochiaro
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关键词

黄斑萎缩
湿性年龄相关性黄斑变性
新生血管性年龄相关性黄斑变性
抗VEGF

摘要

目的：识别新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration,NVAMD）患者接受抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物治疗后出现的黄斑萎缩事件，并评估其治疗前的眼部解剖结构变化。方法：回顾 2014 全年期间由采用抗 VEGF 药物治疗的所有 NVAMD 患者，这些患者的随访时间均超过 12 个月，并评估了从首次治疗（通常在 2014 年前）至 2018 年 6 月最后一次随访期间的所有谱域光学相干断层扫描（spectral domain-optical coherence tomography, SD-OCT）图像。结果：在既定的研究流程中，共识别出 278 例 NVAMD 患者的 342 眼，其中 47 眼发生了黄斑萎缩。从治疗开始到黄斑萎缩出现的中位时间为 29.6 个月（四分位距：17.7-43.4）。在发生萎缩的区域中，发现了三种黄斑结构改变（部分眼睛存在不止一种改变）：在 25 眼中观察到血管化色素上皮脱离（pigment epithelial detachment,PED）的塌陷和脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的消退；在 15 眼中观察到视网膜下高反射物质和(或)视网膜下纤维化的形成；在 13 眼中观察到黄斑萎缩与大玻璃膜疣及色素改变相关联，呈现出通常称为地图状萎缩的典型模式。结论：这些数据表明，在某些情况下，CNV 可能补偿脉络膜的缺血状态，而 CNV 的消退则可能使 RPE 细胞和光感受器暴露于缺血性损伤和萎缩的风险之中。

全文

文章亮点

1. 关键发现

    • 既往的研究中已经提出了接受抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 注射的患者发生黄斑萎缩的若干危险因素，包括视网膜血管瘤样增生 (retinal angiomatous proliferation, RAP)、视网膜下出血、视网膜下纤维化和脉络膜新生血管 (choroidal neovascularization, CNV) 的消退。本队列研究揭示了一项重要发现：纤维血管性色素上皮脱离 (pigment epithelial detachment, PED) 的塌陷常常先于黄斑萎缩的发生，这提示在某些情况下，CNV 可能有助于维持其上方的视网膜色素上皮 (retinal pigmented epithelial, RPE) 层和光感受器。

2. 已知与发现

    • 对患有新生血管性年龄相关性黄斑变性 (neovascular age-related macular degeneration, NVAMD) 的患者，从接受抗血管内皮生长因子 (anti-VEGF) 治疗起始阶段开始，直至整个治疗过程，应对每一幅光学相干断层扫描图像均进行详细检查，以识别在黄斑萎缩实际发生的确切位置之前出现的结构变化。

3. 意义与改变

    • 目前尚不清楚 VEGF 的抑制是否会促使 CNV 消退及萎缩；然而，这正是未来研究的一个重要方向。未来治疗的目标是消除 CNV 的渗漏和纤维化，同时促进其存活，以维持对其上方的 RPE 层和光感受器的氧气及营养供给。

       年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是一种非常普遍的导致视力丧失的原因，已得到广泛研究，但其发病机制尚不清楚 [1-2]。 AMD 的关键特征包括玻璃膜疣（可呈现多种形态的视网膜下沉积物）、布鲁赫膜增厚、视网膜色素上皮（retinal pigmented epithelial, RPE）细胞和光感受器死亡导致的黄斑区萎缩灶，以及脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）的偶发形成 [3]。未出现 CNV 的 AMD 患者被归类为非新生血管性 AMD（non-neovascular age-related macular degeneration, NNVAMD），而出现 CNV 的患者则被归类为新生血管性 AMD（neovascular AMD, NVAMD）。
      AMD 通常发生于 60 岁以上的患者，且其发病率随年龄增长而进一步上升。实验室动物的寿命远短于人类，且眼部从未出现与人类相同程度的年龄相关性改变。因此，它们不会自发出现 AMD 的关键特征。尽管有时通过基因或环境干预可以诱导出与玻璃膜疣有一定相似性的沉积物，但在动物中尚未观察到真正的 AMD 表型。缺乏动物模型一直是阐明 AMD 发病机制的一大障碍。一种补偿性策略是聚焦于 AMD 表型的某一特征，并寻找方法来模拟它。例如，利用激光光凝术破坏布鲁赫膜可诱发 CNV[4-5]，从而确定了促进 CNV 形成的因素，包括 VEGF [6-7]。第二种代偿方法是采用多种影像学方法来研究 AMD 患者视网膜在出现疾病特定特征时所发生的变化。年龄相关性眼病研究（AREDS）对多例处于 AMD 相对早期阶段的患者进行了随访，旨在确定抗氧化维生素和（或）锌是否能减缓疾病进展至晚期阶段，即 CNV 或地图状萎缩（geographic atroph, GA）[8]。该研究发现，若患眼存在大面积融合性玻璃膜疣、色素改变，和/或对侧眼出现 GA，则发生 GA 的风险会增加 [9]。
      CNV 与萎缩之间的关系错综复杂。比较年龄相关性黄斑变性治疗试验（comparison of age-related macular degeneration treatments trial, CATT）和 IVAN 的研究发现，抗 VEGF 注射频率与黄斑萎缩的发生存在关联 [10-12]。 同时 HARBOR 研究显示，相较于按需（pro re nata, prn）治疗组，每月接受注射治疗的眼睛出现新发黄斑萎缩的趋势虽不具有统计学意义，但仍可见此倾向 [13]。因此，抗 VEGF 注射频率与黄斑萎缩的发展之间可能存在一种无法解释的关联，但因其他研究得出了不同的结论，这一观点存在争议 [14-16]。无论如何，这提出了一个问题，即存在 CNV 的眼睛发生萎缩的机制是否与缺乏 CNV 的眼睛有所不同。
      探究这一问题的一种方法是，识别在抗 VEGF 治疗期间出现黄斑萎缩的 NVAMD 患者，并利用频域光学相干断层扫描（spectral domain-optical coherence tomography, SD-OCT）技术研究其眼部结构特征。研究发现，与抗 VEGF 治疗期间新发黄斑萎缩发生率增加相关的基线特征包括视网膜血管瘤样增生（retinal angiomatous proliferation, RAP）和黄斑中心凹视网膜内积液。CATT 研究中对 2 年终点出现黄斑萎缩患者的 SD-OCT 影像分析突出显示视网膜下纤维化常伴随黄斑萎缩出现[17]，这表明其可能是另一种风险因素。作者总结认为，尽管对某一时间点的 SD-OCT 图像进行检查能够提供有用的信息，但要进行纵向分析，以识别黄斑萎缩发生之前出现的结构特征。有研究者对 39 例接受抗 VEGF 注射治疗的 NVAMD 患者中发生黄斑萎缩的 52 眼进行了纵向分析，结果发现，在 72% 的眼睛中，黄斑萎缩发生在之前由 CNV 占据的位置 [18]。在 31% 的眼中，未见有残余 CNV 提示萎缩与 CNV 的消退相关。然而，由于该研究中的多例患者在 SD-OCT 可用之前就开始了治疗，因此只有部分随访期间有连续的 SD-OCT 扫描图像。SD-OCT 所提供的分辨率对于评估发生黄斑萎缩部位的解剖细节具有不可估量的价值。本研究旨在探讨一组接受抗 VEGF 注射治疗的 NVAMD 患者群体，这些患者在整个治疗过程中都有连续的 SD-OCT 图像可供分析。研究目的是识别出其中发生黄斑萎缩的亚组患者，并仔细评估最终发生黄斑萎缩部位所出现的解剖学变化。

1    对象与方法

1.1      研究对象

      这是一项在马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯医院威尔默眼科研究所开展的回顾性队列研究。该研究方案已获得约翰斯·霍普金斯医学机构审查委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》的相关规定执行。研究主要包含 3 个部分：1）无偏倚地筛选出一组接受抗 VEGF 治疗的 NVAMD 患者；2）确定这些患者在抗 VEGF 治疗期间出现黄斑萎缩的眼睛；3）从治疗开始至整个治疗过程，对每一次 SD-OCT 图像进行详细检查，以识别在最终发生黄斑萎缩的确切位置之前出现的解剖学变化。为了确定可供研究的 NVAMD 患者群体，本研究选取了 2014 年内由本文一位作者接诊的所有 NVAMD 患者，这些患者至少有一年的随访记录。选定 2014 全年是因为海德堡 Spectralis SD-OCT（海德堡工程有限公司，德国海德堡）在此之前的数年里就已投入使用，这样就能确保识别出一个庞大的患者群体，这些患者从 CNV 发病之时起直至最后一次随访期间，均接受过 SD-OCT 检查。对于大多数因 2014 年就诊而被确诊的患者而言，他们的首次就诊发生在前一年，而末次就诊时间则远在 2014 年之后。本研究对这些患者从首次到威尔默眼科研究所（Wilmer Eye Institute）就诊至截至 2018 年 6 月的最后一次随访期间的所有病历记录和影像资料均进行了审阅。

1.2      研究流程

      SD-OCT 图像由 SK 和 PAC 仔细评估，以检测是否存在黄斑萎缩、视网膜内液和视网膜下液、色素上皮脱离（pigment epithelial detachment, PED）、视网膜下高反射物质（subretinal hyper-reflective material, SRHRM）、视网膜下纤维化以及视网膜下或视网膜内高反射物质。黄斑萎缩的定义包括两种类型：一是完全性外层视网膜萎缩（complete outer retinal atrophy, cORA），其表现为存在视网膜下纤维化的情况下，连续的椭圆体带（ellipsoid zone, EZ）缺失区域，同时伴有严重的外层视网膜变薄；二是完全性 RPE 和外层视网膜萎缩（complete retinal pigment epithelium and outer retinal atrophy, cRORA），需满足以下标准：1）直径至少为 250 μm 的高透射区域；2）直径至少为 250 μm 的 RPE 层衰减或破坏区域；3）存在覆盖其上的光感受器变性的证据；4）无 RPE 撕裂的迹象 [19]。 排除标准包括：NVAMD 以外的原因导致 CNV 的患者；初次就诊时即存在黄斑萎缩或视网膜下纤维化的患者；随访过程中出现大于 1 个视盘面积的视网膜下出血的患者；以及除 NVAMD 外，因其他诊断导致视力下降的患者。
      对每例患者的斯内伦（Snellen）视力进行了评估，以确定峰值视力，即患者在随访期间达到的最佳视力。同时，还记录了每例患者达到峰值视力所需的时间。当患者有多次随访时均达到峰值视力，则选取与最后一次随访时间最为接近的那次随访（即最后一次达到峰值视力的随访）用于分析。

2    结果

2.1      患者人口统计学和基线特征

      该确诊流程识别出 278 例患者的 342 眼，均为接受抗 VEGF 药物治疗的 NVAMD（补充图1）。其中，44 例患者的 47 眼因新发黄斑萎缩而被纳入。初次就诊时的平均年龄为（80.8±1.0）岁，参与者中 72.3% 为女性，且 100% 为白种人（补充表1）。随访时间为 57.5（47.4，73.4）个月。
      将斯内伦（Snellen）视力表测得的基线视力转换为早期治疗糖尿病视网膜病变研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS）字母评分后，为 65（60，70）个字母。在参与者中，59.6% 的人视力优于 20/50，38.3% 的人视力介于 20/63 至 20/160 之间，2.1% 的人视力等于或低于 20/200。在基线时，相当大比例的参与者对侧眼存在黄斑萎缩（40.4%）或视网膜下纤维化（31.9%），而研究眼则显示出较高的视网膜内囊样区域、视网膜下液、网状假性玻璃膜疣、RPE 层视网膜内迁移以及 SRHRM 的发生率（补充表1）。

2.2      黄斑萎缩的发展

      从开始治疗到出现黄斑萎缩的时间为 29.6（17.7，43.4）个月，见表 1。在 47 眼中，有 7 眼（14.9%）在第 1 年末出现新发萎缩，12 眼（25.5%）在第 2 年期间出现，11 眼（23.4%）在第 3 年期间出现，另有 11 眼（23.4%）在第 4 年期间出现。其余 6 眼在随访超过 4 年后出现萎缩。

表 1 发生萎缩的新生血管性年龄相关性黄斑变性患者频域光学相干断层扫描显示的解剖学改变
Table 1 Anatomic changes on spectral domain optical coherence tomography in patients with neovascular age-related macular degeneration who developed atrophy

 

萎缩患者（n=47）

萎缩发生时间/月，中位数（IQR）

29.6(17.7-43.4)

萎缩的原因，n

 

血管化PED→萎缩

25

SRHRM/SR纤维化→萎缩

15

玻璃膜疣→萎缩

13

a.网状假性玻璃膜疣，n/n（%）

3/13(23.1)

b.典型玻璃膜疣，n/n（%）

10/13(76.9)

出现萎缩的患者来源于：

 

单因素

41(87.2)

多因素

6(12.8)

a.血管化PED→萎缩和玻璃膜疣→萎缩，n/n（%）

5/6(83.3)

b.血管化PED→萎缩和玻璃膜疣→萎缩，n/n（%）

1/6(16.7)

血管化PED萎陷后CNV活性降低，n/n（%）

15/25(60.0)

 

      研究发现三种易导致黄斑萎缩的情况：一是血管化 PED 的塌陷；二是 SRHRM 和/或视网膜下纤维化的发生；三是与大的玻璃膜疣及色素改变相关联，导致黄斑区周围部分区域出现围绕中心凹的弧形萎缩，常被称为典型的 GA（表1）。在这类发生黄斑萎缩的 NVAMD 患眼中，基于覆盖其上的视网膜下液或视网膜内液的存在，伴有渗漏型 1 型 CNV 的血管化 PED 较为常见。在 25 眼中，血管化 PED 在抗 VEGF 治疗过程中发生塌陷，塌陷后在该部位观察到 RPE 层及外层视网膜的萎缩（表1）。在这 25 眼中，有 15 眼（60.0%）在PED 塌陷/萎缩发生后，视网膜下和/或视网膜内液体减少，且抗 VEGF 注射的需求也相应降低，这提示 CNV 可能出现了消退。图 1 展示了一名参与者的红外成像（infrared imaging, IR）和 SD-OCT 图像，扫描切面贯穿黄斑中心凹。该参与者在末次抗 VEGF 注射 43 个月后，出现了血管化 PED 的塌陷、萎缩的发生以及视力下降。此参与者曾存在轻度视网膜下积液，该积液在 4 次抗 VEGF 注射后消退，此后在未接受治疗的情况下维持了良好视力，直至第 49 个月，此时中心凹下方的 PED 发生塌陷，萎缩征象变得明显。图 2 展示了一名参与者的影像资料，该参与者在首次抗 VEGF 注射后 1 个月内即出现了血管化 PED 的塌陷和轻度萎缩的早期征象。即使在长时间未接受抗 VEGF 注射期间，中心区萎缩也逐渐加重。该患者在中心凹下方形成了一个小的 PED，该 PED 于第 37 个月时发生塌陷，此后该部位也出现了进行性萎缩。图 3 展示了一名患者的影像资料，该患者在2次抗VEGF注射后出现了中心凹下方血管化 PED 的塌陷，并在随后 2 个月的无治疗期间出现了部分复发。在追加 5 次抗 VEGF 注射的治疗期间及之后，PED 和所有视网膜内积液均消退，但累及黄斑中心凹的萎缩呈进行性加重，并伴随视力下降。

图 1 最后一次注射抗VEGF药物43个月后，血管性色素上皮脱离消退继发黄斑萎缩
Figure 1 Development of macular atrophy following collapse of a vascularized pigment epithelial detachment 43 months after the last anti-VEGF injection

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8号受试者在血管性色素上皮脱离消退后出现中心凹下萎缩的经黄斑中心凹IR图像及SD-OCT图像。左上角表示随访时间(单位：月)，右上角表示Snellen视力值，注射器符号(红色：阿柏西普)表示抗VEGF药物注射时间点，折线图显示基线视力、最佳视力及最终视力的字母数。
Infrared (IR) images and horizontal spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) scans through the fovea from subject 8 who developed subfoveal atrophy from regression of vascularized pigment epithelial detachment. Top left corner shows follow-up visits in months (M) and top right corner shows Snellen visual acuity. Injection symbols (red: aflibercept) show the visits at which anti-VEGF injection was administered. Line graph shows baseline, peak and final visual acuity in letters.

图 2 抗VEGF治疗期间血管性色素上皮脱离消退后萎缩的快速发展
Figure 2 Rapid development of atrophy after collapse of a vascularized pigment epithelial detachment during anti-VEGF treatment

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第一、二列分别显示43号受试者第23和15断面的IR图像及SD-OCT图像。左上角表示随访时间(单位：月)，右上角表示Snellen视力值，注射符号(蓝色：雷珠单抗；红色：阿柏西普)表示抗VEGF药物注射时间点，折线图显示基线视力、最佳视力及最终视力的字母数。
 First and second columns show IR images and horizontal SD-OCT scans through sections 23 and 15 respectively from subject 43. Top left corner shows follow-up visits in months (M) and top right corner shows Snellen visual acuity. Injection symbols (blue: ranibizumab, red: aflibercept) show the visits at which anti-VEGF injection was administered. Line graph shows baseline, peak and final visual acuity in letters.

图 3 血管化色素上皮脱离塌陷后出现黄斑萎缩、部分复发而后消退的情况
Figure 3 Macular atrophy after collapse of a vascularized pigment epithelial detachment, partial recurrence, and then resolution

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29号受试者在血管化色素上皮脱离塌陷区域出现黄斑下萎缩的经黄斑中心凹的IR图像及水平SD-OCT扫描图。左上角表示随访时间(单位：月)，右上角表示Snellen视力值，注射符号(红色：阿柏西普)表示抗VEGF药物注射时间点，折线图显示基线视力、最佳视力及最终视力的字母数。
IR images and horizontal SD-OCT scans through the fovea from subject 29 who developed subfoveal atrophy in the region of vascularized pigment epithelial detachment collapse. Top left corner shows follow-up visits in months (M) and top right corner shows Snellen visual acuity. Injection symbols (red: aflibercept) show the visits at which anti-VEGF injection was administered. Line graph shows baseline, peak and final visual acuity in letters.
      第二个被发现易导致黄斑萎缩的解剖学特征是 SRHRM 和（或）视网膜下纤维化。图 4 展示了一例参与者的影像资料：该患者在接受为期 6 个月每月注射治疗后，第一年视力略有改善，随后注射频率降低。在停止治疗期间（第 14~18 个月），其 SRHRM 增加，视力出现下降。在后续 18个月的间歇性治疗期间（包括第 25~31 个月间 6 个月的治疗空白期），患者 SRHRM 持续恶化，逐步进展为视网膜下纤维化、覆盖性萎缩，并伴随视力严重丧失。

图 4 抗VEGF注射间隔延长期间视网膜下纤维化继发黄斑萎缩
Figure 4 Macular atrophy after development of subretinal fibrosis during infrequent anti-VEGF injections

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5号受试者在非频繁注射抗VEGF期间出现视网膜下纤维化及后续严重视网膜萎缩的经黄斑中心凹的IR图像及水平SD-OCT扫描图像(类别2)。左上角表示随访时间(单位：月)，右上角表示Snellen视力值。注射符号(蓝色：雷珠单抗)表示抗VEGF药物注射时间点，折线图显示基线视力、最佳视力及最终视力的字母数。
IR images and horizontal SD-OCT scans through the fovea from subject 5 who developed subretinal fibrosis and subsequent severe retinal thinning during a period of infrequent anti-VEGF injections (Category 2). Top left corner shows follow-up visits in months (M) and top right corner shows Snellen visual acuity. Injection symbols (blue: ranibizumab) show the visits at which anti-VEGF injection was administered. Line graph shows baseline, peak and final visual acuity in letters.

2.3      视力结果

      末次随访时视力为 55（35，70）个字母，中位视力损失 10 个字母（附表2）。但中位最佳视力曾达 75（70，80）个字母，表明参与者视力平均先提升 10 个字母，随后又丧失 20 个字母，视力波动显著。从基线期到最佳视力维持期的中位时间为 24 个月，提示多数参与者能维持最佳视力大约两年时间。最终视力：＞20/50 者占 36.2%，20/63~20/160 者占34.0%，＜20/200 者占 29.8%；而最佳视力：＞20/50 者占 91.5%，20/63~20/160 者占 8.5%，＜20/200 者为 0%。
      根据最终视力将参与者分为三类：＞20/50 为视力结局良好，20/63~20/160 为结局中等，＜20/200 为结局低下。这种视力先升后降的模式在三组中均存在，主要差异在于初始提升后发生的视力丧失程度不同（附图4）。
      中位抗 VEGF 注射次数为 20 次，但因随访时长差异，该数据参考价值有限。更具意义的是注射频率分布：14.9% 患者每 4~6 周注射一次；31.9% 患者接受相对频繁注射（通常采用延长治疗间隔方案或按需密集治疗，间隔 6~12 周）；53.2% 采用按需治疗方案且注射间隔较长。末次随访显示：44.7% 患者萎缩累及中心凹并导致视力下降，而 55.3% 患者萎缩未累及中心凹且未影响视力。此外，36.2% 参与者在末次随访时出现伴随萎缩的视网膜下纤维化。

3    讨论

      黄斑萎缩可以是 AMD 自然病程的一部分。目前关注的重点主要集中于发生在大的软性玻璃膜疣和色素改变区域的萎缩。这种萎缩表现为单个或多个中心凹周围斑点，逐渐扩大并累及中心凹，导致视力下降[9]。 此类萎缩被称为 GA，其出现标志着疾病从中期 AMD 进展至晚期 AMD，这也是 AREDS 研究中的一个结局指标[8]。此外，萎缩也可发生在 AMD 患者的其他病变区域，例如：玻璃膜疣样 PED[20]、浆液性 PED[21]、视网膜下出血[22]以及视网膜下纤维化区域[23]。在 AREDS 研究中，发生 NVAMD 的眼睛在随访期间未接受抗 VEGF 治疗，因为当时该疗法尚未问世。在对可评估的 708 眼进行平均 3.2 年的随访期间，有 204 眼（28.8%）出现了黄斑萎缩[24]。在彩色眼底照片上，黄斑萎缩随时间进展的情况呈现相当线性的趋势，通过线性回归计算得出其进展速率约为每年 6.5%。因此，在未接受抗 VEGF 治疗的情况下，NVAMD 患眼也可能发生黄斑萎缩，但 CNV 患眼中萎缩如何确切演变尚不清楚。在本研究中，对于接受抗 VEGF 注射治疗的 NVAMD 患者，其黄斑萎缩区域最常见的诱发因素是血管化 PED 的塌陷，即 1 型 CNV 的消退。该发现进一步佐证了此前的研究：在另一组接受抗 VEGF 注射治疗的 NVAMD 患者队列中，黄斑萎缩同样出现于曾被 CNV 占据的区域[18]。萎缩发生后，CNV 及相关渗漏均已无法检测，表明新生血管出现消退。这种 CNV 消退与黄斑萎缩的关联性提示：CNV 可能曾为 RPE 及外层视网膜提供氧气和营养，当其消退后，局部缺氧及代谢紊乱共同导致该区域 RPE 细胞与光感受器死亡。
      基于对 GA 患者、早期 AMD 患者及无 AMD 患者的死后眼球组织病理学进行比较研究，提出假说：GA 的发生源于脉络膜毛细血管的缺失，从而导致黄斑区缺血性损伤 [25]。组织病理学研究进一步提示，在某些情况下，CNV 可能是机体为代偿脉络膜毛细血管丧失而产生的适应性反应。近期一项临床-病理相关研究证实：一例患者在生前长达9年期间，虽经荧光血管造影及 OCT 确诊存在 1 型 CNV，但视力仍维持良好状态，最终尸检证实其存在非渗出性 1 型 CNV [26]。在中央浅层 RPE 脱离区域内，新生血管的毛细血管网与偏心区域的脉络膜毛细血管层表现相似，但偏心区域脉络膜毛细血管层的毛细血管密度高于新生血管下方的脉络膜毛细血管层。作者假设，黄斑下方脉络膜毛细血管层缺失所导致的缺氧状态，刺激了 1 型 CNV 的生长，而 1 型 CNV 则补偿并维持了黄斑的结构和功能。这一假设也得到了伴有 GA 的 1 型 CNV 分布图研究的支持，该研究表明，覆盖有 1 型 CNV 的区域，萎缩进展程度有所减轻 [27]。
      其他促使黄斑萎缩的病理性改变包括：SRHRM 的形成和（或）视网膜下纤维化，以及存在大片玻璃膜疣和色素改变，且萎缩以符合 GA 特征的模式缓慢进展。此发现与 CATT 研究中 68 眼第 2 年的 SD-OCT 扫描评估结果相吻合 [17]。在这些病例中，萎缩发展的机制很可能与血管化性 PED 塌陷所引发的机制存在本质差异。
      本研究的一个局限性在于，其为回顾性收集常规治疗患者的数据，且未采用统一的治疗方案。然而，评估临床实践中萎缩发生前的解剖学特征具有重要价值，因为这为临床试验数据提供了补充的真实世界数据。目前，尚未有针对接受抗 VEGF 药物治疗的 NVAMD 患者临床试验期间所获取的系列 SD-OCT 图像进行详细分析的报道，因此，本研究有助于填补文献中的这一空白，并可能推动未来开展此类研究。本研究未测量最佳矫正视力是一大不足，在解读视力结果时应予以考虑，但本研究的主要发现并非与视力结果相关，而是基于图中详细记录的系列 SD-OCT 图像，这是本研究的优势所在。
      本研究证实，纤维血管性 PED 塌陷常先于黄斑萎缩发生，这一重要发现为其他新兴研究数据提供了支持，这些数据表明，CNV 在某些情况下可能具有有益作用，有助于维持其上方的 RPE 和光感受器细胞的存活。这些益处通常被渗漏及其并发症的负面影响所掩盖，但可通过 CNV 消退部位发生黄斑萎缩这一现象推断得出。VEGF 抑制是否会导致 CNV 消退和萎缩，目前尚无定论，但这是未来研究的一个重要方向。如果本研究结论得到证实，将推动开展相关研究，旨在促进 CNV 的存活和成熟，从而在消除渗漏的同时保障氧气和营养物质的供应。

利益冲突 

      Peter A. Campochiaro 声明，除本研究提交内容之外，曾获得 AERPIO 制药公司的研究资助及个人酬金、Allegro 公司的个人酬金、Applied Genetic Technologies Corporation公司的个人酬金、Asclepix Therapeutics公司的个人酬金、Baucsh and Lomb 公司的个人酬金、Curevac 公司的个人酬金、Exonate Ltd 公司的个人酬金、Genentech/Roche 公司的研究资助及个人酬金、Sanofi Genzyme 公司的研究资助及个人酬金、Graybug Vision 公司的研究资助及个人酬金， Merck & Co., Inc 公司的个人酬金、NOVARTIS 制药公司的个人酬金、Oxford Biomedica 公司的研究资助及个人酬金、Regeneron Pharmaceuticals, Inc 公司的研究资助及个人酬金、Regenxbio, Inc 公司的研究资助及个人酬金，以及 Wave Life Sciences公司的个人酬金。
     Adrienne W. Scott 声明，在本研究开展期间及提交内容之外，其曾担任 Novartis 和 Allergan, Inc 两家公司的科学顾问委员会成员。
    James T. Handa,声明，除本研究提交内容之外，其曾获得 Bayer Pharmaceuticals、Cirrus Pharmaceuticals、 Character Biosciences, Inc.和Seeing Medicines, Inc等公司的研究资助及其他形式的支持。
    Saleema Kherani, Roomasa Channa,  Akrit Sodhi, Adam S. Wenick, Ingrid Zimmer-Galler, Sharon D. Solomon, Peter Gehlbach, Mira M. Sachdeva, Becky S. Sama, Anam Akhlaq, Olukemi Adeyemo, Mustafa Iftikhar 均无利益冲突信息需要披露。

开放获取声明

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补充材料

方法

    定义
      视网膜内 RPE 迁移：指神经感觉视网膜层内出现的离散性、高反射、强背向散射微小病灶 [20]。网状假性玻璃膜疣：位于 RPE 上方、主要在 RPE 与椭圆体带（EZ）之间的视网膜下间隙内聚集的颗粒状高反射物质[21]。SRHRM：指 RPE 层上方视网膜下腔中出现的高反射物质。当 SRHRM 具有高反射性、边界清晰且锐利，并伴有椭圆体带（EZ）和外界膜（ELM）的缺失或破坏时，则被定义为视网膜下纤维化[22-23]。SD-OCT 上 CNV 活动复发的定义为：与前次就诊相比，出现视网膜内或视网膜下积液，或 PED 体积增大。

统计学分析
      所有统计检验均使用 Stata 软件 15.1 版（StataCorp公司，美国得克萨斯州学院站）进行。对连续变量和分类变量分别计算描述性统计量。对于分类变量，汇总其频数和百分比；对于连续变量，采用均值和标准误（SEM）或中位数和四分位距（IQR）进行汇总统计。

附表 1 发生黄斑萎缩的新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD) 患者确诊时的基线人口统计学特征和解剖学特征
Supplemental Table 1 Baseline demographic and anatomic characteristics at time of neovascular age-related macular degeneration diagnosis in patients who developed atrophy

 

萎缩患者（n=47）

基线人口统计学特征

 

年龄（yrs），平均值±SEM

80.8±1.0

女性，n（%）

34(72.3)

种族，n（%）

白人

47(100)

随访持续时间/月，中位数（IQR）

57.5(47.4-73.4)

基线视力 (Snellen),n(%)

 

20/50 或 更好

28(59.6)

20/63~20/160

18(38.3)

20/200 或更差

1(2.1)

基线解剖学特性

 

对侧眼, n (%)

19(40.4)

萎缩

15(31.9)

视网膜下纤维化

 

研究眼, n (%)

 

视网膜内囊肿

38(80.9)

视网膜下液

32(68.1)

网状假性玻璃膜疣

21 (44.7)

视网膜内色素迁移

35(74.5)

视网膜下高反射物质

24(51.1)

VA: 视力；SEM：均值标准误；mos：月；IQR:四分位数间距；SR:视网膜下；SRHRM：视网膜下高反射物质。
VA: visual acuity; SEM: standard error of mean; mos: months; 
IQR: interquartile range; SR: subretinal; SRHRM: subretinal hyperreflective material. 

附表 2 发生黄斑萎缩的新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的功能转归
Supplemental Table 2 Functional outcomes in neovascular agerelated macular degeneration patients who developed atrophy

 

萎缩患者（n=47）

随访持续时间/月，中位数（IQR）

57.5(47.4,73.4)

基线视力（字母数），中位数（IQR）

65(60,70)

基线视力，n(%)

 

20/50 或 更好

28(59.6)

20/63-20/160

18(38.3)

20/200 或 更差

1 (2.1)

最终视力（字母数），中位数（IQR）

55(35,70)

最终视力，n (%)

 

20/50 或 更好

17(36.2)

20/63-20/160

16(34.0)

20/200 或 更差

14 (29.8)

视力改变，n(%)

 

获得≥3行

4(8.5)

改变<3行

21 (44.7)

丢失≥3行

22(46.8)

最佳视力（字母数），中位数（IQR）

75(70-80)

最佳视力，n(%)

 

20/50 或 更好

43 (91.5)

20/63-20/160

4(8.5)

20/200 或 更差

0(0)

黄斑萎缩患者视力变化情况，n(%)

21(44.7)

获得≥3行

1/21 (4.8)*

改变<3行

7/21 (33.3)

丢失≥3行

13/21 (61.9)

非中心凹萎缩患者的视力变化情况，n/n（%）

26(55.3)

获得≥3行

3/26(11.5)

改变<3行

14/26(53.9)

丢失≥3行

9/26 (34.6)**

最近随访时的最佳矫正视力/月，中位数（IQR）

24(14,39)

复发总数，中位数（IQR）

15(8,26)

抗VEGF注射的次数，中位数（IQR）

20(10,29)

抗VEGF注射的频率

 

每4~6周一次

7(14.9)

>每 6~12 周一次***

15 (31.9)

按需用药，长期无治疗间隔

25(53.2)

连续变量以中位数(四分位距，IQR)描述。
*指接受白内障手术后视力提高3行的患者。
**在9例非黄斑中心凹萎缩且视力下降的患者中，5例存在黄斑下纤维化，其余4例视力下降的原因分别为：具有临床意义的白内障；尽管接受了抗VEGF注射治疗，但黄斑中心凹仍存在持续性视网膜内囊样空间；尽管接受了抗VEGF注射治疗，但旁黄斑中心凹区域仍受累(可与上述情况同时存在)；前弹力层营养不良继发角膜水肿，以及累及黄斑中心凹的视网膜下出血。
***这些患者采用“治疗-延长”方案或频繁地按需治疗方案进行治疗。
Continuous variables are described as median (IQR). 
*Patient who gained 3 lines of visual acuity after undergoing cataract surgery. 
**Five of the nine patients with non-foveal atrophy who had loss of VA had subfoveal fibrosis, rest of the four patients had loss of VA from visually significant cataract, persistent intraretinal cystoid spaces involving the fovea despite treatment with anti-VEGF injections, combination of persistent intraretinal cystoid spaces involving the parafoveal region despite treatment with anti-VEGF injections and corneal edema from anterior basement membrane dystrophy, and subretinal hemorrhage involving the fovea. 
***patients being treated with treat-and-extend or frequent PRN regimen.

附图 1 本研究分析的新生血管性年龄相关性黄斑变性患者流程图
Supplemental Figure 1 Flow diagram of patients with neovascular age-related macular degeneration analyzed in the study

20251027161642_2228.png
NVAMD：新生血管性年龄相关性黄斑变性；
VEGF：血管内皮生长因子；
SRH：视网膜下出血；
DA：视盘区域；
SD-OCT：频域光学相干断层扫描；
IR：红外线成像。
NVAMD: neovascular age-related macular degeneration; 
VEGF: vascular endothelial growth factor; 
SRH: subretinal hemorrhage; 
DA: disc area; 
SD-OCT: spectral domain optical coherence tomography;
IR: infrared.

附图 2 具有地图样萎缩典型特征的黄斑萎缩进展过程
Supplemental Figure 2 Development of macular atrophy with features and course typical of geographic atrophy

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41号参与者因先前的网状假性玻璃膜疣进展形成非中心凹性萎缩的经黄斑中心凹IR图像及水平SD-OCT图像。左上角表示随访时间(单位：月)，右上角表示Snellen视力值。注射符号(蓝色：雷珠单抗；红色：阿柏西普)表示抗VEGF药物注射时间点，折线图显示基线视力、最佳视力及最终视力的字母数。
Infrared (IR) images and horizontal spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) scans through the fovea from subject 41 who developed non-fovea involving atrophy from prior reticular pseudodrusen. Top left corner shows follow-up visits in months (M) and top right corner shows Snellen visual acuity. Injection symbols (blue: ranibizumab, red: aflibercept) show the visits at which anti-VEGF injection was administered. Line graph shows baseline, peak and final visual acuity in letters.

附图 3 单次抗VEGF注射后纤维血管性色素上皮脱离塌陷，数月后进展为典型地图样萎缩模式的黄斑萎缩
Supplemental Figure 3 Collapse of fibrovascular pigment epithelial detachments after a single anti-VEGF injection followed by macular atrophy many months later in a pattern consistent with typical geographic atrophy

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 4号参与者在单次抗VEGF注射后色素上皮脱离(PED)塌陷的经黄斑中心凹IR图像及水平SD-OCT图像。在第14个月，中心凹鼻侧及下方区域出现色素减退灶，后续扫描显示该区域视网膜色素上皮(RPE)和光感受器细胞进行性缺失。萎缩区逐渐扩大并包绕中心凹，呈典型地图样萎缩模式，但此前PED塌陷是否参与该过程尚不明确。左上角表示随访时间(单位：月)，右上角表示Snellen视力值。注射符号(蓝色：雷珠单抗)表示抗VEGF药物注射时间点。折
线图显示基线视力、最佳视力及最终视力的字母数。
IR images and horizontal SD-OCT scans through the fovea from subject 4 who had pigment epithelial detachments that collapsed after a single anti-VEGF injection. At month 14, hypopigmented areas nasally and inferior to the fovea were observed and showed progressive dropout of RPE and photoreceptors on subsequent scans. The area of atrophy gradually expanded and surrounded the fovea in a pattern typical of geographic atrophy, but it is uncertain whether the prior PED collapse played any role. Top left corner shows follow-up visits in months (M) and top right corner shows Snellen visual acuity. Injection symbols (blue: ranibizumab) show the visits at which anti-VEGF injection was administered. Line graph shows baseline, peak and final visual acuity in letters.

附图 4 接受玻璃体内注射血管内皮生长因子中和蛋白治疗且出现萎缩的新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的视力转归
Supplemental Figure 4 Visual outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration treated with intravitreous injections of a vascular endothelial growth factor neutralizing protein who developed atrophy

20251027162341_5163.png
(A) 折线图显示17例最终视力良好患者(视力≥20/50)的基线期、峰值期及最终视力；(B) 折线图显示16例最终视力中等患者(视力20/63~20/160)的基线期、峰值期及最终视力；(C) 折线图显示14例最终视力低下患者(视力<20/200)的基线期、峰值期及最终视力。
(A) Line graphs show baseline, peak and final visual acuity for 17 patients who had a good final visual outcome (visual acuity ≥ 20/50); (B) Line graphs show baseline, peak and final visual acuity for 16 patients who had a moderate final visual outcome (visual acuity between 20/63 and 20/160); (C) Line graphs show baseline, peak and final visual acuity for 14 patients who had a poor final visual outcome (visual acuity ≤ 20/200).

基金

1、美国纽约州纽约市防盲研究非限制项目。
This work was supported by an unrestricted grant from Research to Prevent Blindness, New York, NY.

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