糖尿病(diabetes mellitus，DM)是当前严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，是一种常见的代谢性疾病。由于生活方式的改变，热量摄入增加，导致肥胖的发生。DM的发病率一直呈上升趋势。目前，全世界有4.15亿成年人被诊断为DM，预计到2040年，将有超过6.4亿人将罹患DM。糖尿病性角膜病变(diabetic keratopathy，DK)
是DM患者中常见但常被忽视的眼部并发症，是一种潜在的视力威胁性疾病。DK的临床表现取决于疾病的严重程度，包括持续性角膜上皮糜烂、浅点状角膜病变、上皮再生延迟和角膜敏感性降低，可导致视力下降或永久性视力丧失。临床上47%~64%的DM患者会出现DK，但大部分未能被及时诊断。同时，由于临床研究数量有限，很难完全了解DK的病理生物学，且目前尚无有效的治疗方法[1]。本文就DM的生物学特征、DM的病理生理学、其对角膜的影响、病理生理学以及DK的现行及未来可能用于临床的治疗策略进行综述。

1 DM 的生物学特征

    DM是一种由自身免疫性胰岛素耗竭或获得性胰岛素抵抗引起的疾病，可分为T1DM和T2DM两种类型。由于持续的高血糖水平会引起广泛的血管损伤，影响心脏、眼睛、肾和神经的功能，T1DM和T2DM 晚期均可导致多种并发症的发生[2]。研究[3]表明：长期高血糖症产生的晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)是引起DM慢性并发症的重要因素之一，它集中存在于富含层粘连蛋白的上皮基底膜，参与DM高血糖记忆
效应的发生并能改变机体的糖脂代谢情况；同时，它可与糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation end products，RAGE)结合，启动细胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成、造成炎症反应、细胞凋亡，引起组织生物力学改变，使组织黏弹性降低、胶原纤维滑移、上皮细胞附着减少，增加基质脆性和胶原纤维敏感性，因而促进DK的发生及发展[4]。

2 DM 的病理生理学

    美国DM协会定义的D M诊断标准如下[5]：1)空腹血糖水平>126 mg/dL(7 mmol/L)；2) 2h血浆胰岛素激发后的血糖水平：75 g>200 mg/dL(7 mmol/L)；3)葡萄糖化血红蛋白(HbA1C)>6.5%(48 mmol/L) ； 4 ) 随机血糖水平 >200 mg/dL(11.1 mmol/L)。这些指标因种族差异而不同，在剔除年龄、性别和BMI等无关因素后，糖耐量较低的亚洲人较白种人HbA1C水平更高。在疾病发展方面，由于细胞从循环中摄取的葡萄糖减少，T1DM和T2DM均可导致高血糖。而T2DM导致损伤的潜在机制则归因于“慢性燃料过剩”，主要表现为高糖对细胞的毒性、脂代谢异
常、胰岛素抵抗以及胰腺β细胞损伤等，引发全身性炎症反应。DM患者常表现出胰腺、肝和脂肪组织等多器官功能障碍[6]。另外，长期高血糖会促进高表达蛋白质(如胶原蛋白、层粘连蛋白和硫酸乙酰肝素蛋白多糖)生成AGEs，导致与血管阻塞和内皮损伤相关的病理学疾病。DM的发展也与可遗传因素有关，包括与β细胞功能和代谢有关的关键基因，如转录因子TCFL2以及与脂肪团和肥胖相关的蛋白(fat and obesity associated，FTO)[7]。

3 DM 对角膜的影响及其病理生理学

    DM对角膜的形态、生理、代谢和临床等方面都有重大影响[8]。高血糖对人体所有细胞几乎都有毒性作用，当主要胶原亚型(如I型、III型和V型胶原)或蛋白多糖(如角蛋白聚糖、基膜聚糖或核心蛋白聚糖)表达异常时，它会影响胶原蛋白纤维之间形成交联的数量，改变角膜内原纤维的直径和构造，进而影响组织的生物力学性能，造成视力障碍。而当DM患者出现角膜细胞功能障碍和修复机制紊乱时，表现为角膜组织复发性糜烂、伤口愈合延迟、溃疡和水肿。在高血糖状态下，角膜结构可能产生不同的病理改变[9]，如持续性上皮缺损和干眼、复发性角膜糜烂[10]和细菌感染及基底膜退化等[11]。
    首先，DM会导致角膜上皮功能障碍，如出现浅表穿刺性角膜炎和上皮糜烂，角膜上皮异常是DM最常见的并发症之一。角膜上皮基底细胞(corneal epithelial basal cells，CEBC)来源于角膜缘干细胞，在基底膜的形成中起重要作用。Chang等[12]发现，D M患者CEBC密度降低、细胞大小变异性增加和细胞内空间变宽。角膜神经纤维释放多种神经肽以维持角膜上皮的稳态，而神经营养因子作为关键的调节分子，在DK中发挥重要作用[13]。神经支配的改变可能是DM患者CEBC密度降低的主要原因。
    角膜是机体神经末梢分布最广的器官之一，DM对基底下神经群的影响可能是DM对角膜组织，产生病理影响的另一主要原因。角膜神经纤维的功能之一是维持健康的角膜和促进眼外伤后的伤口愈合[14]，角膜神经的缺失会导致神经营养因子供应减少，愈合时间延长。因此，角膜神经支配受损的患者，例如疱疹性角膜炎、糖尿病和屈光手术后，由于营养支持减少，角膜损伤的风险增加[15]。另外，DM还能改变角膜感觉神经形态，如使三叉神经纤维密度下降，分支减少[16]。而角膜神经受损可导致角膜敏感性减弱、干眼、神经营养性角膜炎甚至失明[17]。
    Taylor和Kimsey [18]报道D M患者角膜基底膜较正常更厚。这一病理变化目前可归因为基底膜代谢异常。众所周知，AGEs在D K中起重要作用。Ishida等[19]检测到DM患者与健康人相比角膜自体荧光增强。角膜自体荧光与DM角膜中AGEs的沉积相关。同时，在D M大鼠的角膜上皮和上皮基底膜部位也检测到AGEs的累积[20]。AGEs可
通过激活c-Jun N末端激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶途径以及产生ROS，诱导人角膜上皮细胞凋亡[21]。此外，D M中角膜神经的丧失导致神经营养支持减少，导致上皮细胞的加速丧失和增殖减少、异常基底膜的产生和上皮细胞与异常基底膜的黏附不足[22]。
    DM也可引起角膜基质的改变，角膜基质的结构和功能改变，使角膜透明度丧失，威胁患者的视力[23]。透射电镜显示DM角膜前基质的组织结构不同：在DM角膜的中心，虽然胶原层的结构与正常角膜中相似，但基底上皮层比正常角膜更厚。在外周角膜中，前部上皮基底层中出现异常的瓷砖状胶原纤维。同时，在角膜基质中还检测到AGE免疫反应，这都有可能导致胶原交联和基质异常。AGEs的增加导致胶原分子和蛋白聚糖之间的非酶交联，使角膜基质的超微结构变化，从而导致角膜硬化和增厚[24]。
    DM对角膜内皮也有影响。Liaboe等[25]发现DM患者的平均ECD显著降低，而DM角膜的细胞面积变异系数较高[26]。此外，DM患者眼睛中多形性内皮细胞数量显著增加。内皮细胞含有许多免疫和炎症因子，如血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)和基质金属蛋白酶。这些因素也损伤角膜内皮，导致内皮功能和形态的改变，以及分子水平的改变[27]。